Сигналы, испускаемые иммунными клетками во время приступа воспалительного заболевания кишечника, влияют на способность кишечных клеток к регенерации. Тем не менее, люди с воспалительными заболеваниями кишечника имеют значительно более высокий риск развития рака толстой кишки: гиперактивация роста тех же самых кишечных клеток.
Исследователи из Медицинской школы Университета Эмори определили петлю обратной связи, включающую цепь регуляции роста в клетках кишечника, которая помогает объяснить эти явно противоречивые наблюдения. Полученные данные также предполагают, что вмешательство в один компонент петли обратной связи – белок, называемый "dickkopf 1" – может помочь в борьбе с воспалительными заболеваниями кишечника.
Результаты опубликованы в Интернете и запланированы к публикации в номере журнала Immunity от 26 марта 2010 г.
Старшим автором статьи была Асма Нусрат, доктор медицины, профессор патологии и лабораторной медицины Эмори. Исследование было проведено докторантами Порфирио Нава, Стефаном Кохом и Майком Лаукоеттером. Лаукоттер сейчас находится в Мюнстерском университете в Германии.
Клетки, выстилающие кишечник, или кишечные эпителиальные клетки, обычно способны восстанавливать разрывы в слизистой оболочке путем деления и миграции, пока рана не заживет, объясняет Нусрат. При воспалительных заболеваниях кишечника, таких как болезнь Крона или язвенный колит, иммунные клетки испускают сигналы, которые препятствуют этому восстановлению и вызывают гибель эпителиальных клеток.
Нусрат и ее коллеги исследовали мышей, получавших химический препарат сульфат декстрана, который вызывает у них колит. Самыми известными сигнальными молекулами, выделяемыми иммунными клетками в воспаленной ткани кишечника, были цитокины ("сотовые двигатели") интерферон-гамма и фактор некроза опухоли-альфа. Когда исследователи сами обрабатывали кишечные клетки в чашках с этими цитокинами, у клеток наблюдался всплеск роста, но затем через три дня они начали отмирать.
"Мы были озадачены, когда увидели, что цитокины вызывают активацию пути, который должен приводить к делению и выживанию клеток, а не к их гибели. Нам не сразу было понятно, почему эпителиальные клетки умирают после воздействия цитокинов, несмотря на стимуляцию этого пути выживания," Нусрат говорит.
Набор белков, вместе составляющих регуляторную цепь, известную как путь Wnt, контролирует рост эпителиальных клеток кишечника. Большинство раковых клеток толстой кишки имеют мутации в ДНК, которые заставляют эту цепь работать в полную силу. Однако контур должен работать на умеренном уровне, иначе клетки кишечника не будут расти.
Команда Нусрата обнаружила, что длительное воздействие цитокинов заставляет клетки кишечника выделять белок, называемый dickkopf, который блокирует путь Wnt и в конечном итоге убивает клетки.
У мышей с приступом колита активность кишечных эпителиальных клеток проходит в две фазы: умеренный рост в течение нескольких дней, за которым следует отмирание клеток, а затем рост в областях рядом с язвами в слизистой оболочке кишечника, как установили авторы.
"Некоторые области кишечного эпителия способны преодолевать ингибирование пути Wnt, возможно, путем инактивации dickkopf," Нусрат говорит. "Наши исследования показывают, что гиперстимуляция воспалительными цитокинами может быть одним из механизмов, делающих пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника значительно более восприимчивыми к развитию рака."
Авторы предполагают, что экспериментальный химиотерапевтический препарат трицирибин, который может препятствовать выработке клетками диккопфа, может быть полезен для контроля определенных стадий активного воспаления при колите. По их словам, еще одним потенциальным средством борьбы с воспалением могут быть антитела к диккопфу.