Ученые Helmholtz Zentrum München выяснили важнейший механизм литического цикла вируса Эпштейна-Барра. Группа исследователей под руководством профессора Вольфганга Хаммершмидта определила функцию белка, который играет решающую роль в распространении вируса. Вирус Эпштейна-Барра может вызывать рак. Результаты, опубликованные в текущем выпуске известного журнала PNAS, представляют собой большой шаг вперед в понимании развития опухоли.
У вируса Эпштейна-Барра (EBV), вируса семейства герпесов, есть две отдельные фазы жизни: после заражения клетки он сначала переходит в фазу покоя. При определенных обстоятельствах вирус может стать активным, а затем вызвать рост опухоли или способствовать ее синтезу в клетке. ВЭБ может вызывать неконтролируемое деление клеток-хозяев, особенно у пациентов с ослабленной иммунной системой, что приводит к развитию опухоли.
Причины перехода ВЭБ из фазы покоя в активный режим – особенно в отношении ответственных факторов и того, как функционируют молекулярные механизмы – до сих пор оставались неуловимыми. Благодаря своим открытиям ученые из Helmholtz Zentrum München обнаружили, как вирус прекращает латентный период и активирует его синтез в инфицированных клетках.
Профессор Вольфганг Хаммершмидт, руководитель отдела генных векторов в Helmholtz Zentrum München, объяснил: "Мы определили ключевую функцию вирусного белка BZLF1: он активирует гены EBV, которые необходимы для размножения вирусных частиц." Около 70 различных генов отключаются во время латентной фазы, потому что определенные сегменты ДНК химически модифицированы: некоторые строительные блоки ДНК несут метильные группы. Они являются своего рода стоп-сигналом для клеточного аппарата, поэтому эти гены не могут быть преобразованы в белок.
«BZLF1 может обнаруживать эти паттерны метилирования в ДНК», – сказал Маркус Калла, ведущий автор исследования. Благодаря своему ДНК-связывающему домену белок связывается непосредственно с метилированной последовательностью ДНК. Второй домен BZLF1 отвечает за реактивацию гена. «Такой механизм раньше не был известен», – сказал Вольфганг Хаммершмидт. Предыдущие исследования предполагали, что метильные группы должны быть удалены из строительных блоков ДНК, прежде чем факторы транскрипции смогут связываться с регуляторной последовательностью ДНК и, таким образом, активировать ген.
Результаты исследователей показывают, что BZLF1 избегает этого препятствия. Соответственно, BZLF1, по-видимому, необходим для установления и поддержания задержки, но также и для выхода из нее.
Во время вирусного синтеза внутри клетки обычно образуется большое количество новых частиц. Для этого вирусы используют большие части клеточного аппарата, в частности специфические белки и факторы. После синтеза потомства появляются новые вирусы – исследователи говорят о литическом цикле. Недостаток: вирусы, таким образом, привлекают внимание иммунной системы, которая затем борется с патогеном и разрушает клетку, поддерживающую вирусный синтез.
Однако вирус Эпштейна-Барра использует другую стратегию. Вместо того, чтобы вкладывать всю свою энергию в немедленный синтез потомства в инфицированной клетке, он переходит в фазу покоя после инфекции и, таким образом, предотвращает реакцию иммунной системы. Вирус заражает клетки иммунной системы – так называемые В-клетки – сначала внедряя свою ДНК в их клеточные ядра. В то время как большинство вирусов немедленно начинают свой литический цикл пролиферации и, таким образом, используют клеточный аппарат для репликации ДНК и генерации важных структурных белков из генов, EBV управляет трансформацией всего нескольких генов из клетки в белки. Эти так называемые латентные гены важны для фазы покоя: они следят за тем, чтобы ДНК вируса Эпштейна-Барра оставалась стабильной в ядре клетки, в то время как сама клетка пролиферирует. Это, казалось бы, мирное сосуществование заканчивается, когда вирус переходит в литическую фазу или вызывает рост опухоли.
Эти результаты, опубликованные в PNAS Вольфгангом Хаммершмидтом и его коллегами, представляют собой важный шаг для лучшего понимания роли EBV в росте опухоли.