Новые ключи к разгадке давно преследуемой лекарственной мишени при раке могут находиться в иммунных клетках, обнаружили исследователи из онкологического центра Рогеля Мичиганского университета.
Результаты, опубликованные в журнале Nature Immunology, не только проливают новый свет на иммунологию рака, но также предполагают, что клинические испытания, связанные с этой ключевой мишенью – взаимодействием, дестабилизирующим важный белок-супрессор опухоли p53 – могут без необходимости исключать большое количество пациентов.
Исследователи оптимистично настроены в отношении того, что результаты могут помочь сделать иммунотерапевтическое лечение более эффективным против рака.
"Все согласны, что это взаимодействие действительно важно. Возникает вопрос, почему после стольких лет работы биологов, биохимиков и фармакологов в университетах и крупных фармацевтических компаниях, почему у нас нет действующего лекарства??" говорит старший автор исследования Вэйпин Цзоу, М.D., Ph.D., Чарльз Б. де Нанкреде, профессор патологии, хирургии, иммунологии и биологии Мичиганского университета.
Ответ, по словам Дзоу, заключается в том, что необходимо учитывать не только то, что происходит внутри опухолевых клеток пациента – их иммунные клетки также играют жизненно важную роль.
"Мы решили взглянуть на проблему с точки зрения иммунологии," он говорит. "Мы думали, что даже если это важное взаимодействие будет понято в опухолевых клетках, проблема в иммунной системе все равно может существовать. Поэтому мы стремились лучше понять, что происходит в Т-клетках – солдатах иммунной системы. И то, что мы обнаружили, было довольно неожиданным."
Хранитель генома
Чтобы лучше понять выводы команды UM, может быть полезно познакомить с ключевыми фигурами этой биологической драмы.
Ген TP53 был назван "хранитель генома" потому что производимый им белок – p53 – необходим для восстановления ДНК и деления клеток. Примерно половина всех видов рака критически обусловлена мутациями в этом единственном гене, которые нарушают его способность функционировать в качестве супрессора опухолей.
Тем не менее, остается еще 50% случаев рака, которые возникают у пациентов, опухоли которых несут интактный TP53.
Для этих пациентов ученые давно пытались разработать лекарства, которые могут нарушить взаимодействие между p53 и Mdm2, которое участвует в контроле уровня p53. Идея состоит в том, что нарушение их взаимодействия сделает больше p53 доступным для подавления рака.
Эти испытания обычно исключают пациентов с мутациями p53, потому что отсутствие функционального p53 означает, что взаимодействие не происходит внутри их раковых опухолей.
"Вы хотите остановить деградацию p53, это цель," объясняет Цзоу, который также является директором Центра передового опыта в области иммунологии и иммунотерапии в онкологическом центре U-M Rogel. "Это очень простая концепция, но люди работали над этим годами, и у нас до сих пор нет одобренных FDA лекарств."
Здесь Цзоу и его коллеги попробовали что-то новое. Их эксперименты были направлены на изучение взаимодействия между p53 и Mdm2 не только внутри опухолевых клеток, но и внутри иммунных клеток.
Mdm2: плохо для опухолевых клеток, но необходим для иммунных клеток
Хотя нарушение взаимодействия p53-Mdm2 в опухолевых клетках в целом было положительным, команда U-M обнаружила, что если нарушение взаимодействия между теми же белками внутри Т-клеток приводит к уменьшению Mdm2 в Т-клетках, то Т-клетки будут функционально нарушены.
"Мы обнаружили, что, хотя Mdm2 плох в контексте опухолевых клеток, потому что он избавляется от p53, он также важен для функции и выживания Т-клеток," Цзоу говорит. "Т-клеткам нужен Mdm2."
Точно так же иммунотерапия нуждается в Т-клетках. Подход использует и увеличивает способность иммунных клеток организма убивать раковые клетки. Без работающих Т-клеток организм не может выработать иммунный ответ. Это может быть одной из причин, по которой иммунотерапевтические препараты не работают более чем у половины пациентов.
Результаты также имеют важное значение для продолжающихся усилий по открытию новых лекарств, подчеркивает Цзоу.
"Наше исследование показывает, что когда вы разрабатываете и проверяете лекарство-кандидат, вы должны учитывать не только опухолевые клетки, но и Т-клетки," он говорит. "Хотя есть ощущение, что Mdm2 в опухолевых клетках – это плохо, разработчики лекарств должны убедиться, что Mdm2 не удаляется в Т-клетках, иначе он будет способствовать плохим клиническим результатам."
Наряду с экспериментами с использованием моделей мышей, лишенных MDM2 или p53 в их Т-клетках, ученые протестировали многообещающее новое соединение под названием APG115. APG115 препятствует взаимодействию между Mdm2 и p53, вызывая увеличение экспрессии Mdm2 в Т-клетках. Таким образом, APG115 показал зависимую от Т-клеток противоопухолевую активность на моделях мышей.
APG115 был обнаружен в лаборатории Shaomeng Wang, Ph.D., критический соавтор проекта, профессор Warner-Lambert / Parke-Davis и профессор внутренней медицины и фармакологии в Медицинской школе UM; Ван также работает в Фармацевтическом колледже U-M.
Это соединение было лицензировано компанией U-M компанией Ascentage Pharma и в настоящее время проходит несколько клинических испытаний для лечения рака человека, в том числе в комбинации с пембролизумабом у пациентов с метастатическими меланомами или развитыми солидными опухолями. Ван является соучредителем Ascentage и его главным научным консультантом.
"Это соединение препятствует взаимодействию между p53 и Mdm2," Цзоу говорит. "И когда мы его вводили, мы увидели две вещи: увеличилась экспрессия p53, а это именно то, что вам нужно; но уровни Mdm2 также увеличились – что было противоположностью тому, что мы ожидали."
Исследователи составили карту молекулярных взаимодействий и обнаружили, что внутри Т-клеток Mdm2 играет еще одну роль, помимо взаимодействия с p53. Он стабилизирует белок под названием Stat5, который, в свою очередь, важен для выживания и функционирования Т-клеток.
Таким образом, этот парадоксальный результат повышения уровня Mdm2 в Т-клетках на самом деле усиливает их противоопухолевые свойства и может сделать лечение иммунотерапией более эффективным, говорит Цзоу.
Более того, исследователи обнаружили, что APG115 функционирует независимо от того, содержат ли опухоли нормальные или мутированные версии TP53.
"Таким образом, это говорит нам о том, что клинические испытания лекарств, нацеленных на Mdm2, включая те, которые в настоящее время разрабатываются и нацелены на взаимодействие между p53 и Mdm2, потенциально могут быть расширены за счет включения пациентов, которые в настоящее время исключены – тех, чьи опухоли несут потерю функции. Мутации TP53," Цзоу говорит. "Прямо сейчас, если опухоль пациента имеет мутировавший p53, то эти пациенты не будут иметь права на клинические испытания препаратов, нацеленных на взаимодействие p53-Mdm2. Наше исследование показывает, что в этом нет необходимости. Пациенты будут иметь нормальные p53 и Mdm2 в их Т-клетках, и это действительно важно."
Благодаря этому новому открытию Цзоу и Ван полагают, что будущие клинические испытания APG115 и других ингибиторов Mdm2 должны включать пациентов, чьи опухоли содержат мутированный p53.