Исследователи обнаружили, что экспериментальное лекарство способно полностью искоренить лимфому человека у мышей всего за пять доз. Исследование, проведенное учеными из Медицинского колледжа Вейл Корнелл, создает основу для тестирования препарата в клинических испытаниях диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), наиболее распространенного подтипа неходжкинской лимфомы, которая сама по себе занимает седьмое место среди наиболее часто диагностируемых видов рака. в U.S.
В журнале Cell Reports, опубликованном сегодня в Интернете, ученые описывают, как мощный главный регуляторный фактор транскрипции Bcl6 регулирует геном, обеспечивая выживание и процветание агрессивных лимфом. Они также показывают, как ингибитор Bcl6, разработанный в Weill Cornell, эффективно склеивает белок, не давая ему работать.
В то время как Bcl6 активен при ряде видов рака, включая лейкемию и рак груди, рабочее тестирование ингибитора Bcl6 наиболее продвинуто при DLBCL. "Это потому, что нам отчаянно нужна новая стратегия лечения этой лимфомы – многие пациенты устойчивы к доступным в настоящее время методам лечения," говорит старший исследователь исследования, доктор. Ари Мельник, семейный профессор гематологии / онкологии Гебро и директор Центра биомедицинских и физических наук Раймонда и Беверли Саклер в Weill Cornell.
Доктор. Мельник разработал первые ингибиторы BCL6 девять лет назад и продолжал совершенствовать дизайн этих препаратов, чтобы их можно было использовать для лечения больных раком. С тех пор он сотрудничал с коллегами из многих учреждений в систематических попытках понять, как действуют как Bcl6, так и его ингибиторы.
В исследовании, опубликованном в марте в журнале Nature Immunology, доктор. Мельник и его команда сообщили, что можно отключить Bcl6 в DLBCL, не влияя на его жизненно важную роль в Т-клетках и макрофагах, необходимых для поддержки здоровой иммунной системы. Белок долгое время считался слишком сложным, чтобы воздействовать на него лекарством, поскольку он также имеет решающее значение для правильного функционирования многих клеток иммунной системы, а не только испорченных В-клеток.
Это открытие предполагает, что препараты, ингибирующие Bcl6, могут иметь мало побочных эффектов, говорит доктор. Мельник, который также является гематологом-онкологом в Нью-Йоркской пресвитерианской больнице / Медицинском центре Weill Cornell.
Последнее исследование было разработано, чтобы понять, как именно Bcl6 способствует DLBCL.
Факторы транскрипции отвечают либо за ингибирование, либо за стимулирование экспрессии генов, а основные регуляторные факторы транскрипции подобны факторам транскрипции на стероидах: их действие регулирует тысячи генов в различных типах клеток. Bcl6 может контролировать тип иммунных клеток, которые развиваются в костном мозге, заставляя их становиться В-клетками, Т-клетками или макрофагами, и он играет главную роль в фазе развития В-клеток, во время которой они вырабатывают специфические антитела против патогенов.
Исследователи обнаружили, что для того, чтобы помочь В-клеткам вырабатывать антитела против инфекции, Bcl6 "строит огромный комплекс в стиле торгового центра" что находится на вершине участка генома. Связываясь с этими генами, Bcl6 дезактивирует ДНК, не позволяя генам производить РНК и белки. "Bcl6 действует как считыватель штрих-кода. Когда он видит этот штрих-код – последовательность ДНК – он прикрепляется к нему," Доктор. Мелник.
Обычно белковый комплекс уходит после того, как иммунная реакция была успешно установлена против патогена. Но когда этого не происходит и он остается привязанным к генам, DLBCL может привести к. Это потому, что Bcl6 ингибирует гены, которые не позволяют клеткам делиться и которые чувствуют повреждение генома. Мельник говорит. "Теперь мы знаем гены, которые Bcl6 подавляет, и то, как это помогает лимфоме развиваться и выжить."
Bcl6 также имеет вторую независимую функцию, которую Dr. Мельник говорит, что действует как переключатель на железнодорожном пути, который направляет поезд в том или ином направлении. Одна дорожка необходима, когда для иммунного ответа требуются антитела, а другая поддерживает В-клетки в постоянном состоянии деления.
Исследователи обнаружили, что для выживания DLBCL Bcl6 должен поддерживать как свой белковый комплекс торгового центра, так и удерживать железнодорожные пути на пути к делению B-клеток.
К своему удивлению, они также обнаружили, что и комплекс, и переключатель поезда присоединяются к белку Bcl6 в одном и том же месте. "Они вписываются в те же замочные скважины на Bcl6," Доктор. Мельник говорит. "На поверхности белка есть два идентичных сайта связывания."
Более того, разработанный ими ингибитор Bcl6 был разработан, чтобы вписаться в ту же замочную скважину.
"Это чудесная случайность – наш препарат просто способен преодолеть оба биологических механизма, которые являются ключевыми для выживания агрессивной лимфомы," Доктор. Мельник говорит, добавляя, что ингибитор полностью уничтожил DLBCL у мышей за короткое время без каких-либо обнаруживаемых побочных эффектов.
Команда проводит дополнительное исследование в отношении заявки на новое лекарство от Федерального агентства по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.