Ученые Scripps Research раскрыли потенциальную новую стратегию лечения глазных болезней, от которых страдают миллионы людей во всем мире и часто приводят к слепоте.
Многие серьезные глазные заболевания, включая возрастную дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию и связанные с ними заболевания сетчатки, характеризуются аномальным разрастанием новых ветвей кровеносных сосудов сетчатки, что может привести к прогрессирующей потере зрения. Это явление называется "неоваскуляризация."
В течение последних полутора десятилетий офтальмологи лечили эти состояния препаратами, блокирующими белок VEGF, ответственный за стимуляцию роста новых сосудов. Такие препараты улучшили лечение этих состояний, но не всегда работают хорошо и могут иметь проблемы с безопасностью. Ученые Scripps Research в исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, показали, что новый подход, который не нацелен напрямую на VEGF, очень эффективен у мышей и имеет более широкие преимущества, чем стандартное лечение, блокирующее VEGF.
"Мы были взволнованы, увидев, насколько хорошо это сработало на животной модели," говорит Ребекка Берлоу, доктор философии.D., соавтор исследования. "Действительно существует потребность в другом способе лечения пациентов, которые плохо реагируют на лечение анти-VEGF."
Берлоу – научный сотрудник лаборатории Питера Райта, доктора философии.D., профессор и Сесил Х. и Ида М. Зеленый исследователь кафедры интегративной структурной и вычислительной биологии. Соавтором исследования был Мартин Фридлендер, доктор медицинских наук.D., профессор отделения молекулярной медицины Scripps Research, специалист по сетчатке глаза и офтальмолог отделения офтальмологии в Scripps Clinic и президент Медицинского исследовательского института Лоуи.
Аюми Усуи-Оучи, MD, Ph.D., научный сотрудник лаборатории Фридлендера и приглашенный доцент кафедры офтальмологии Университета Дзюнтендо в Токио, Япония, руководил работой лаборатории.
"Наши результаты имеют важное значение для лечения этих заболеваний сетчатки," Фридлендер говорит.
Новая альтернатива несовершенному решению
Неоваскуляризация сетчатки, нарушающая зрение, обычно представляет собой ошибочную попытку организма восстановить кровоснабжение, которое было нарушено старением, диабетом, высоким уровнем холестерина в крови или другими факторами.
Поскольку мелкие сосуды, снабжающие сетчатку, сужаются или выходят из строя, уровень кислорода в сетчатке снижается. Это состояние с низким содержанием кислорода, называемое гипоксией, определяется белком HIF-1α, который затем запускает комплекс "гипоксический ответ." Этот ответ включает усиление выработки белка VEGF для доставки большего количества крови в нуждающиеся области. В принципе, это адаптивный, полезный ответ. Но хроническая гипоксия приводит к хроническому и опасному – вызывающему слепоту – разрастанию аномальных, часто протекающих, новых сосудов.
Хотя препараты против VEGF стабилизируют или улучшают качество зрения у большинства пациентов, около 40% этих препаратов существенно не помогают. Более того, исследователи обеспокоены тем, что длительное блокирование VEGF, фактора роста, необходимого для здоровья многих тканей, включая сетчатку, может принести вред наряду с пользой. Многие случаи неоваскуляризации сетчатки сопровождаются потерей крошечных кровеносных сосудов в другом месте сетчатки, а блокирование VEGF подавляет или предотвращает повторный рост этих сосудов.
В статье 2017 года в Nature Берлоу и его коллеги описали работу другого белка, который естественным образом снижает гипоксический ответ и, таким образом, может быть основой для альтернативной стратегии лечения. Белок CITED2 продуцируется HIF-1α как часть гипоксического ответа и, по-видимому, функционирует как "негативный отзыв" регулятор, который блокирует способность HIF-1α включать гены гипоксической реакции, не давая реакции стать слишком сильной или продолжаться слишком долго.
Выигрышная комбинация
Для нового исследования группа исследователей провела тесты на мышиной модели гипоксии и неоваскуляризации сетчатки, используя фрагмент CITED2, который содержит его функциональные элементы, блокирующие гипоксический ответ.
Они показали, что когда раствор фрагмента CITED2 вводился в глаз, он снижал активность генов, которые обычно включаются HIF-1α в клетках сетчатки, и значительно снижал неоваскуляризацию. Более того, он делал это, сохраняя или позволяя повторно вырасти здоровые капилляры в сетчатке, которые в противном случае были бы разрушены – исследователи называют это "вазо-облитерация"—В этой модели заболевания сетчатки.
На той же модели мыши исследователи протестировали лекарство под названием афлиберцепт, стандартное лечение против VEGF. Это помогло уменьшить неоваскуляризацию, но не предотвратило разрушение капилляров сетчатки. Однако снижение дозы афлиберцепта и объединение его с фрагментом CITED2 дало лучшие результаты, чем любой по отдельности, что значительно снижает неоваскуляризацию при сохранении и восстановлении капилляров сетчатки.
Исследователи заключают, что способность CITED2 сочетать эти два преимущества, по-видимому, является ключевым достижением.
"Большинство заболеваний сетчатки, связанных с гипоксией, таких как диабетическая ретинопатия, имеют обширную потерю капилляров на поздних стадиях заболевания, что приводит к гибели нейрональных клеток и потере зрения," Фридлендер говорит. "Никакое текущее лечение не имеет терапевтического эффекта при этом аспекте расстройства."
Теперь исследователи надеются продолжить разработку лечения на основе CITED2, с конечной целью протестировать его в клинических испытаниях на людях.
"Аллостерический пептидный ингибитор HIF-1α регулирует индуцированную гипоксией неоваскуляризацию сетчатки" авторами: Аюми Усуи-Оучи, Эдит Агилар, Саломе Муринелло, Питер Райт, Ребекка Берлоу и Мартин Фридландер из Scripps Research; и Митчелл Принс и Марин Гантнер из Медицинского научно-исследовательского института Лоуи.