Исследователи Тафтса определили новую цель для лечения особенно агрессивных форм рака груди, которая потенциально может спасти тысячи жизней каждый год.
Гейл Соненшейн, профессор кафедры молекулярной и химической биологии в Медицинской школе, и ее исследовательская группа обнаружили, что когда они вводили антитела к белку под названием ADAM8 – по сути, отключая белок – у мышей образовывались опухоли из так называемых "тройной отрицательный" виды рака груди перестали расти и не распространились на другие части их тела. Исследование, которое финансировалось Национальным институтом здравоохранения и другими источниками, было опубликовано в январе в EMBO Molecular Medicine.
Ученые определили три специфических рецептора, которые вызывают рост большого процента рака груди. Лечение, которое прерывает активность этих рецепторов, доказало свою эффективность, но при тройном отрицательном раке груди эти три рецептора отсутствуют. "Тройной отрицательный рак груди невероятно агрессивен," Sonenshein говорит. "Они, как правило, появляются у более молодых женщин и у афроамериканок, и имеют более высокий уровень смертности, составляя 25 процентов смертей от рака груди. Существуют химиотерапия и лучевая терапия, которые могут иметь довольно серьезные побочные эффекты и не очень эффективны, но целевых методов лечения нет."
В течение последних двух десятилетий Соненшейн и ее команда работали над выявлением молекулярных факторов, которые вызывают инвазивный рак груди, и могут быть использованы для разработки новых и более специфических методов лечения. Несколько лет назад лаборатория Sonenshein определила ADAM8 в ходе скрининга белков, которые способствуют агрессивным свойствам клеток рака груди. Соответственно, уровни экспрессии ADAM8 коррелировали с тяжестью рака груди и плохим исходом для пациентов. ADAM8 присутствовал в одной трети трижды отрицательных опухолей молочной железы и половине всех метастазов рака молочной железы.
Когда группа Sonenshein уменьшила количество ADAM8 в клетках рака груди, они стали менее инвазивными, но все еще могли нормально расти на пластике. Матильда Романьоли и Нора Минева, два постдокторанта в лаборатории Соненшейна, затем организовали серию экспериментов, в которых клетки рака молочной железы с тройным отрицательным результатом были имплантированы в молочные железы мышей. В первом эксперименте они навсегда удалили ADAM8 из трижды отрицательных клеток рака груди. Опухоли, в которых отсутствует ADAM8, выросли до очень небольшого размера, и метастазов не произошло. "Это был полный сюрприз. Мы ожидали только воздействия на распространение опухоли," говорит Sonenshein.
Их исследования теперь показали, что ADAM8 выполняет две роли. Как только опухоли начинают расти и достигают критической массы, они перестают расти, если у них нет адекватного доступа к питательным веществам или кислороду. ADAM8 посылает сигналы, которые помогают привлекать новые кровеносные сосуды к опухоли – процесс, называемый ангиогенезом. Затем кровеносные сосуды снабжают опухоль питательными веществами и кислородом, необходимыми для ее роста.
Кроме того, ADAM8 необходим для активации белков на поверхности раковых клеток, которые позволяют раковым клеткам взаимодействовать с кровеносными сосудами. Это дает им возможность входить в кровеносные сосуды и выходить из них, что существенно способствует метастазированию. Когда Ирен Георгакуди, сотрудник Sonenshein в отделе биомедицинской инженерии Тафтса, и ее коллеги протестировали кровь мышей с опухолями без ADAM8, в обращении было очень мало опухолевых клеток.
Учебная стрельба
Чтобы проверить, будет ли ADAM8 отвечать на терапию антителами, Romagnoli и Mineva использовали коммерчески доступные антитела, специфичные для внешних активных частей ADAM8. У животных, получивших антитела к ADAM8, опухоли росли намного медленнее, и у большинства животных не было метастазов. Результаты, достижения "подтвердить ADAM8 как одну из первых мишеней для тройного отрицательного рака груди," Sonenshein говорит.
В настоящее время Sonenshein исследует различные способы производства человеческих антител к ADAM8, которые можно использовать для лечения пациентов. После того, как эти антитела к ADAM8 будут разработаны, ее группе необходимо будет протестировать их эффективность на созданных ими моделях мышей, а также на образцах опухолей пациентов, трансплантированных мышам. Эта процедура называется ксенотрансплантацией пациента.
При ксенотрансплантации пациента опухоль, удаленная хирургическим путем у женщины с трижды отрицательным раком молочной железы, которая экспрессирует ADAM8, будет трансплантирована мыши. Затем можно провести тесты для измерения эффекта антител ADAM8 на опухоль человека. Sonenshein будет сотрудничать с исследователем из Университета Бэйлора для этой работы. Также необходимо провести тесты на токсичность, чтобы убедиться, что отключение ADAM8 не будет иметь каких-либо негативных последствий, прежде чем передавать какие-либо антитела на клинические испытания на людях.
"Если мы сможем создать эффективное человеческое антитело к ADAM8 и если все тесты пройдут успешно, женщины с трижды отрицательными ADAM8-положительными опухолями можно будет лечить этим антителом, и у них будет более эффективный и менее токсичный вариант, чем химиотерапия с высокими дозами или лучевая терапия," говорит Sonenshein.
Кроме того, исследователи пытаются выяснить, какие подгруппы тройного отрицательного рака груди экспрессируют ADAM8. Терапия ADAM8 будет эффективна только у женщин, у которых рак молочной железы экспрессирует белок. В противном случае это была бы упущенная возможность своевременно не лечить их другими методами лечения.
"На данный момент ADAM8 – одна из лучших целей, на которые вы действительно могли бы обратить внимание, потому что, похоже, у него нет важной функции" это было бы упущено, если бы его удалили, – говорит Соненшейн. Кроме того, ADAM8 находится на поверхности раковых клеток, но не на нормальной молочной железе. ADAM8 может активироваться на иммунных клетках, и в этом случае он также оказывает вредное воздействие на организм, например, способствует астме и потере костной массы.
"Я начала заниматься раком груди 20 лет назад, чтобы попытаться улучшить женское здоровье," Sonenshein говорит. "Я надеюсь, что наши антитела к ADAM8 улучшат лечение женщин с трижды отрицательным раком груди, как это было замечено у пациентов с рецепторно-положительными опухолями груди."