Ученые на шаг ближе к разработке таргетной терапии лимфомы. Новое исследование, опубликованное Cell Press в выпуске журнала Cancer Cell от 13 апреля, определяет специфический низкомолекулярный ингибитор, который не был токсичен в экспериментах на животных и мог убить клетки лимфомы человека.
BCL6 является наиболее часто встречающимся онкогеном в диффузных больших В-клеточных лимфомах (DLBCL). Предыдущая работа показала, что BCL6 необходим для выживания клеток лимфомы и что блокада этого гена потенциально убивает клетки DLBCL. Однако, хотя BCL6 является очень привлекательной терапевтической мишенью, он не считается особенно подходящим для нацеливания с помощью небольших молекул.
"Как и многие онкогены, BCL6 является фактором транскрипции," говорит старший автор исследования доктор. Ари Мельник из Медицинского колледжа Вейл Корнелл в Нью-Йорке. "Факторы транскрипции, такие как BCL6, обычно проявляют свое действие посредством обширных взаимодействий с другими белками. В целом низкомолекулярные ингибиторы, потенциально способные стать кандидатами в лекарственные препараты, не считаются способными эффективно нарушать межбелковые взаимодействия."
Доктор. Мельник и его коллеги использовали стратегии, основанные на структуре, чтобы определить, где лучше всего атаковать, чтобы нарушить активность BCL6. Используя компьютерный дизайн лекарств в сочетании с функциональными анализами, исследователи идентифицировали низкомолекулярные соединения, которые специфически взаимодействуют с BCL6 в открытой бороздке в домене BCL6 BTB. Исследователей интересовала эта специфическая часть BCL6, потому что это сайт связывания кофакторов, необходимых для BCL6, чтобы выполнять свои канцерогенные функции.
Одно из идентифицированных ими соединений, названное 79-6, специфически связывается с бороздкой BTB и эффективно уничтожает BCL6-положительные клеточные линии DLBCL. Кроме того, 79-6 заметно уменьшили BCL6-зависимые опухоли у мышей, которым была проведена трансплантация клеток лимфомы человека и которые специфически убили первичные клетки DLBCL человека.
"Наша работа демонстрирует, что онкогенные репрессоры транскрипции могут быть терапевтически нацелены с помощью небольших молекул, и представляет рационально разработанный терапевтический подход к лечению лимфом," заключает доктор. Мелник. "Будущие усилия будут предприняты для систематического улучшения терапевтического потенциала этих соединений с целью разработки таргетной терапии BCL6 для DLBCL."