Меланома глаза представляет собой тематическое исследование ценности диагностики по фенотипу (симптомам и физическим проявлениям) по сравнению с оценкой генотипа риска – обсуждение, которое может повлиять на текущие усилия по секвенированию миллиардов человеческих геномов. Согласно недавним оценкам, к 2025 г.
Насколько данные о геноме будут клинически полезными?
Увеальная меланома отличается от типа кожи
Кожная (кожа) и увеальная (глаз) меланома начинаются с меланоцитов. На увеальную меланому приходится всего 2.9% всех меланом, 2500 случаев диагностируются в США ежегодно. Увеа – это пигментированный средний слой глаза, и около 83% увеальных меланом возникают из-за соматических мутаций в двух генах: GNA11 или GNAQ. С генетической точки зрения, рак глаз и кожи представляют собой разные заболевания, несмотря на то, что они возникают в одном и том же типе клеток.
Тот факт, что 97.8% всех меланом приходится на белых людей, что может указывать на лежащую в основе генетическую предрасположенность, отраженную общим происхождением. Когда исследователи недавно изучили результаты нескольких полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), которые отслеживали одноосновные признаки, более распространенные среди людей с меланомой кожи или светлой пигментацией, их усилия привели к очевидному ретроспективному подозрению на увеальную меланому: генам которые придают цвет глаз. Статья опубликована в «Научных отчетах» от 8 августа.
Специалисты по уходу за глазами давно знают, что у людей с очень светлыми глазами вероятность развития увеальной меланомы выше, чем у людей с более темной радужной оболочкой; вот отчет за 2001 год. Состояние обычно обнаруживается во время обычного осмотра зрения, но первым признаком может быть нечеткость зрения. Раковые образования возникают в радужной оболочке, цилиарном теле или сосудистой оболочке, и только раковые образования в радужной оболочке очевидны снаружи. Остальные образуются в задней части глаза и с большей вероятностью распространятся.
Сужение генов риска
Большинство видов рака являются следствием 2 мутационных "хиты" в основной соматической (телесной) клетке. Вместо этого небольшой процент случаев является семейным (он же зародышевый), возникающим в результате соматической мутации, происходящей на фоне унаследованной мутации предрасположенности к раку в каждой клетке. Раковые опухоли BRCA являются классическими примерами, а гипотеза двух поражений рака изначально была основана на ретинобластоме. Онлайн-версия Mendelian Inheritance in Man сообщает, что только 0.6% увеальных меланом являются семейными, но это основано на исследованиях с обязательно небольшими образцами для этого редкого рака.
Семейные гены увеальной меланомы – это BAP1, CDKN2A и BRCA2. Напротив, для меланомы кожи верхний задействованный ген кодирует рецептор меланокортина-1 (MC1R), который дает рыжие волосы, веснушки и бледную кожу и печально известен тем, что делает некоторых неандертальцев рыжими. Мутации MC1R удваивают риск меланомы даже без пребывания на солнце.
В недавней статье, посвященной изучению генетических основ увеальной меланомы, Мохамед Абдель-Рахман, доктор медицины, доктор философии из Университета штата Огайо, и Томас Кирхгофф, доктор философии Нью-Йоркского университета, и их коллеги рассмотрели 28 SNP (однонуклеотидные полиморфизмы) из прошлых GWAS, ища ассоциации с меланома кожи или известные факторы риска светлой кожи и глаз. Они обследовали 272 человека с увеальной меланомой и 1782 человека контрольной группы.
Светлые глаза подвержены более высокому риску развития меланомы, но это редкий рак, отличный от разновидности кожи.
Два гена за цветом глаз
Три из SNP были связаны с увеальной меланомой, и все они относятся к генам цвета глаз. Эти варианты риска будут унаследованы через зародышевую линию и, таким образом, придают предрасположенность к раку даже без пребывания на солнце.
Цвет глаз у людей не так прост, как одногеновая модель старых учебников. Два типа пигментов меланина обеспечивают цвет, а оттенки – светлый против темного, чистый синий против зеленоватого или орехового – возникают из отчетливых пиков и впадин клеточной топографии на задней стороне радужной оболочки, как визуальный эффект холста с грубой текстурой. на краске. У всех нас примерно одинаковое количество меланоцитов в глазах, но разное количество пигмента, которое они производят. У большинства людей карие глаза; голубые и зеленые глаза есть почти исключительно у людей европейского происхождения.
Ген на хромосоме 15, OCA2, контролирует синтез меланина. Удалите это и результаты альбинизма. Рецессивный вариант дает синий цвет, а доминантный вариант – коричневый, но близлежащий второй ген, HERC2, контролирует экспрессию OCA2. Наследование двух рецессивных вариантов HERC2 отменяет контроль над OCA2 и приводит к голубым глазам.
Освещение в СМИ
Три идентифицированных SNP связаны с повышением риска увеальной меланомы примерно на 50%. Это немного, учитывая, что это состояние встречается крайне редко.
Я обратился к средствам массовой информации, чтобы узнать, сомневается ли кто-нибудь в практической ценности новых генетических данных. В пресс-релизе говорится "Повышенный риск" не вдаваясь в статистику или даже на величину повышенного риска, но цитирует исследователя, называя результаты, вероятно, "обеспечить смену парадигмы." Контекст рассматривает пигментацию как возможную прямую причину рака, а не просто блокирует ультрафиолетовое излучение от солнца.
В первых трех медиа-дублях, которые прокашлял Google, не упоминалось соотношение шансов, обеспечивающих перспективу, но все они включают "смена парадигмы" Цитировать. Я думаю, что гиперболическая цитата без интерпретации статистики – довольно хорошее определение шумихи, предполагая, что, возможно, работает кибер-агрегатор, а не набор человеческих глаз, фактически читающих статью:
Более широкая картина
В конце пресс-релиза говорится о возможном использовании результатов исследования в профилактике увеальной меланомы, ее ранней диагностике и назначении лечения. Но трудно себе представить фармацевтическую компанию, инвестирующую средства в генетический тест, чтобы выявить умеренное увеличение риска такого редкого состояния, уже связанного со светлым цветом глаз и уже находящегося на диагностическом радаре глазных специалистов.
Итак, давайте экстраполируем на быстро накапливающиеся данные о геноме человека. Насколько это действительно клинически полезно? Сколько новых генетических ассоциаций вернется к тому, что мы уже знаем за десятилетия, даже столетия наблюдений? Будет ли объединение специалистов по биоинформатике и медицинской экономике в области родовспоможения, которые могут определить данные, которые могут реально повлиять на улучшение оценки рисков, диагностики и ухода?
Я не собираюсь критиковать это конкретное исследование – оно элегантное и интересное. Но это может означать избыточность типов информации, которую мы получаем в результате секвенирования генома человека. Последовательность-столько-сколько-мы-можем и хранить данные – самый разумный подход?