Согласно новому исследованию, представленному на 22-м симпозиуме EORTC-NCI-AACR по молекулярным мишеням и терапии рака в Берлине сегодня (пятница), лекарства от кашля можно использовать как способ прогнозирования того, насколько хорошо отдельные пациенты метаболизируют тамоксифен, используемый для лечения рака груди.
Полученные данные позволяют предположить, что можно использовать сироп для подавления кашля в качестве зонда, который позволит врачам выявлять пациентов с измененным метаболизмом и использовать эту информацию для улучшения индивидуального лечения, делая его более эффективным и снижая вероятность побочных эффектов.
Тамоксифен, который широко используется как для лечения, так и для профилактики рака груди, метаболизируется организмом в эндоксифен, который отвечает за противораковую активность препарата и может вызывать побочные эффекты, связанные с тамоксифеном. Два фермента, CYP2D6 и CYP3A, отвечают за метаболизм тамоксифена в эндоксифен, и метаболит образуется только в том случае, если этих ферментов достаточно.
Г-жа Анн-Джой де Граан, аспирантка отделения медицинской онкологии в Медицинском центре Эразмус в Роттердаме (Нидерланды), представившая исследование, пояснила: "В настоящее время всем пациентам, принимающим тамоксифен в Нидерландах, назначают фиксированную дозу 20 мг или 40 мг. Но есть большая разница в токсичности (например, приливы, рак эндометрия и тромбоз) и эффективности этого агента. Считается, что это результат различий в концентрациях эндоксифена между пациентами. В последнее время исследования были сосредоточены на том, вызвано ли это изменение уровней эндоксифена индивидуальным генетическим составом пациентов. Мы знаем, что существуют генетические вариации, из-за которых женщины становятся «плохими метаболизаторами». Это означает, что эти женщины не могут вырабатывать достаточное количество эндоксифена из-за отсутствия ферментативной активности CYP2D6." Кроме того, на то, как женщина метаболизирует тамоксифен, могут влиять другие факторы, такие как ферментативная активность CYP3A, использование других лекарств, употребление алкоголя и курение.
Г-жа де Граан и ее коллеги из Erasmus изучали использование декстрометорфана, активного ингредиента в лекарстве от кашля, у 40 пациентов с раком груди, которые принимали тамоксифен более трех недель. Декстрометорфан метаболизируется так же, как тамоксифен, и безвреден для пациента. "Это так называемый «пробный» препарат, безвредное вещество, которое можно использовать для прогнозирования метаболизма другого препарата. Мы использовали декстрометорфан для оценки его использования в качестве зонда для метаболизма тамоксифена," она сказала.
Исследователи дали своим пациентам 30 мг декстрометорфана в виде жидкого сиропа от кашля, а затем попросили их принять пероральный тамоксифен через два часа. В течение следующих 24 часов они взяли разные образцы крови для измерения метаболитов декстрометорфана и тамоксифена, а затем подсчитали, насколько хорошо метаболизм декстрометорфана предсказывается и коррелирует с метаболизмом тамоксифена.
"Мы обнаружили, что декстрометорфан – очень хороший способ прогнозировать концентрацию эндоксифена," сказала миссис де Граан. Один пациент принимал антидепрессант, пароксетин, который, как известно, ингибирует CYP2D6, и зонд декстрометорфана точно предсказал результирующие более низкие концентрации эндоксифена.
Измерять декстрометорфан проще, чем измерять уровни метаболита эндоксифена, и, кроме того, его можно применять к другим соединениям, которые метаболизируются CYP2D6 и CYP3A.
"Тамоксифен назначают женщинам в течение пяти лет в режиме адъюванта, поэтому очень важно заранее знать, будет ли терапия эффективной. Когда известно, что женщина плохо метаболизирует тамоксифен, можно рассмотреть вопрос о смене лекарств или увеличении дозы. Изучение генетической структуры пациента (генотипирование) – один из возможных способов прогнозирования метаболизма отдельного пациента, но при этом рассматривается только один ген для одного фермента, участвующего в метаболизме тамоксифена: CYP2D6. Однако тамоксифен также метаболизируется другим ферментом: CYP3A. Кроме того, на метаболизм пациента влияют не только гены, но и другие факторы, такие как сопутствующие лекарства и факторы окружающей среды. Тест фенотипирования декстрометорфана учитывает все эти факторы при прогнозировании метаболизма тамоксифена," сказала миссис де Граан.
Тест необходимо доработать и улучшить, чтобы требовать меньше образцов крови и его было легче использовать; его также необходимо протестировать на другой группе пациентов. Если это окажется успешным, тогда исследователям придется разработать стратегию дозирования и протестировать ее в испытании фазы III, чтобы сравнить ее с текущей практикой.
"Сегодняшние исследования больше сосредоточены на лечении каждого отдельного пациента. Теперь мы знаем, что каждый пациент по-разному реагирует на терапию. В значительной степени неизвестно, почему один пациент испытывает больше или меньше побочных эффектов или почему некоторые пациенты лучше или хуже реагируют на терапию. Поэтому очень важно определить прогностические факторы, которые предсказывают эту реакцию. Мы уверены, что индивидуальная терапия оптимизирует лечение с помощью системной терапии. Текущая стратегия дозирования не принимает во внимание индивидуальные различия, такие как совместное лечение, различие ДНК, факторы образа жизни, такие как курение и потребление алкоголя. Генотипирование пациентов, принимающих тамоксифен, – это всего лишь один шаг к индивидуальному лечению, но в литературе приводятся разные результаты. Мы исследовали другой способ прогнозирования метаболизма тамоксифена с помощью фенотипирования, который учитывает различные индивидуальные различия. Будущие исследования покажут, какую стратегию индивидуализации лечения лучше всего применять в повседневной практике. Наш тест на декстрометорфан может помочь в будущих исследованиях связи тамоксифена с генотипом и фенотипом CYP2D6 и, в конечном итоге, в персонализации лечения тамоксифеном," заключила г-жа де Граан.