Совместное исследование Института Вистар и Онкологического центра Моффитта продемонстрировало, что таргетная терапия BRAF делает устойчивую меланому более чувствительной к атаке Т-клеток-киллеров. Этот результат, опубликованный в Интернете в журнале Clinical Cancer Research, предполагает, что адоптивная Т-клеточная терапия может принести пользу пациентам, которые стали устойчивыми к ингибиторам BRAF.
Примерно 50% пациентов с меланомой несут мутацию в белке BRAF. Таргетная терапия с ингибиторами BRAF и нижерасположенного пути очень эффективна у этих пациентов, но долгосрочные преимущества ограничены из-за начала резистентности к терапии. Предыдущие исследования показали, что ингибиторы BRAF (BRAFi) положительно влияют на противоопухолевый иммунный ответ, опосредованный Т-клетками, а недавнее небольшое клиническое испытание показало положительные клинические ответы у пациентов, получавших комбинацию BRAFi и адоптивной Т-клеточной терапии или инфильтрации опухоли. лимфоциты, выделенные от того же пациента и размноженные ex vivo.
"Комбинаторный подход BRAFi и адоптивной клеточной терапии очень многообещающий, но механизмы, опосредующие это взаимодействие, не выяснены," сказал Дмитрий I. Габрилович М.D., Ph.D., Кристофер М. Дэвис, профессор и руководитель программы иммунологии, микросреды и метастазов в Wistar, а также соавтор исследования. "Что еще более важно, у нас не было доказательств того, что эта стратегия также принесет пользу пациентам, у которых развилась устойчивость к терапии BRAFi."
Исследования лаборатории Габриловича показали, что повышенные уровни белка, называемого рецептором маннозо-6-фосфата (M6PR), важны для противоопухолевого эффекта комбинированного лечения с иммунотерапией и химиотерапией или лучевой терапией на различных моделях рака у мышей.
"Мы спросили, может ли BRAFi вызывать такую же повышающую регуляцию M6PR и можно ли использовать этот эффект для усиления эффектов адоптивной Т-клеточной терапии в опухолях, устойчивых к BRAFi, для которых клинические возможности все еще очень ограничены," сказал Амод Сарнаик, M.D., ассоциированный член отделения кожной онкологии в Моффитте и соавтор исследования.
Важно отметить, что M6PR является рецептором гранзима B, вещества, продуцируемого активированными CD8 + Т-клетками, и опосредует поглощение токсичного груза, выделяемого этими иммунными клетками-киллерами.
Команда подтвердила, что ингибирование BRAF вызывает более высокую экспрессию M6PR в клетках меланомы в культуре. Важно отметить, что этот эффект также наблюдался в BRAFi-устойчивых клетках. Кроме того, повышенная экспрессия M6PR коррелировала с более высоким потреблением гранзима B и повышенной чувствительностью клеток меланомы к токсической активности лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль.
Актуальность этих наблюдений для трансляции оценивалась в пилотном клиническом исследовании, в котором 16 пациентов с метастатической меланомой лечились с помощью вемурафениба BRAFi с последующей адоптивной Т-клеточной терапией с инфильтрирующими опухоль лимфоцитами. Комбинированное лечение хорошо переносилось, и исследователи отметили, что BRAFi вызывал заметное увеличение M6PR в опухолях пациентов.
Это исследование предполагает, что адоптивная Т-клеточная терапия может быть терапевтически полезной для пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование опухоли на BRAFi.