Изучая рак желудка у 15 пациентов из Юго-Восточной Азии, исследователи из Лаборатории Джексона, Института генома Сингапура и других учреждений выявили пять повторяющихся генов слияния, один из которых, по-видимому, приводит к клеточным изменениям, связанным с острым гастритом и раком.
Ежегодно во всем мире диагностируется около миллиона случаев рака желудка, и одни из самых высоких показателей заболеваемости в мире наблюдаются в Азии (особенно в Корее, Японии и Китае).
Исследователи под руководством профессора JAX Иджун Руаня, доктора философии.D., и Аксель М. Хиллмер, доктор философии.D., ГИС, опубликовали свои выводы в журнале Cell Reports.
Рекуррентные гены слияния – это отдельные гены, слитые вместе для получения единого белкового продукта. Самым известным примером гибридного гена является белок BCR-ABL, прозванный филадельфийской хромосомой, который непосредственно вызывает около 90 процентов случаев хронического миелогенного лейкоза.
Глубокие хромосомные нарушения и перестройки обнаруживаются при многих формах рака. В результате простое линейное секвенирование опухолевых геномов не позволяет уловить все геномные нарушения, которые способствуют возникновению, поддержанию и метастазированию рака. Структурные варианты – варианты числа копий, инверсии и продукты слитых генов, которые все могут способствовать злокачественному новообразованию, – трудно найти с помощью стандартных протоколов гибридизации на основе массивов и протоколов секвенирования следующего поколения.
Исследователи использовали метод секвенирования ДНК-ПЭТ (парные концевые метки), разработанный группой Руана, который может обнаруживать и характеризовать структурные перестройки генома, анализировать клетки пациентов с раком желудка и идентифицировать пять повторяющихся генов слияния. Одно из слияний объединило CLDN18, который необходим для плотных контактов в желудке, предотвращающих утечку, и ARHGAP26, который участвует в адгезии клеток.
Работая как с нормальными, так и с трансформированными (злокачественными) клеточными линиями, исследователи обнаружили, что экспрессия CLDN18-ARHGAP26 значительно изменяет характеристики обоих типов клеток. Они отметили, что клетки плохо сцепляются друг с другом и с внеклеточным матриксом, повышая восприимчивость к повреждениям и уменьшая заживление. Изменения указывают на усиление показаний к острому гастриту, являющемуся фактором риска рака желудка. Экспрессия CLDN18-ARHGAP26 также способствует развитию инвазивных тенденций в клетках, что способствует прогрессированию рака, когда он инициируется.
"Эта работа иллюстрирует сложность раковых геномов, подвергающихся геномной перестройке, и необходимость разработки новых сложных подходов к геномному анализу, которые в конечном итоге обеспечат критическое понимание прогрессирования рака," Руан говорит.