Крупное исследование, проведенное учеными из Института аллергии и иммунологии Ла-Хойи, дает новые открытия о сложных путях включения Т-клеток, наиболее важных клеток организма, борющихся с болезнями, и было опубликовано сегодня в престижном научном журнале Nature.
Команда Института Ла-Хойи первой доказала, что определенный тип белка, называемый септином, играет решающую роль в активации кальциевого канала на поверхности Т-клетки. Канал – это портал, через который кальций поступает в Т-клетки из кровотока, что необходимо для выживания, активации и способности Т-лимфоцитов бороться с болезнями.
Патрик Хоган и Анджана Рао, доктор философии.D.s, являются старшими авторами статьи, а Соня Шарма и Ариэль Кинтана, Ph.D.s, являются соавторами. Доктора. Шарма, Рао и Хоган – бывшие исследователи Гарвардской медицинской школы с высокими генетическими знаниями, которые присоединились к Институту Ла-Холья в 2010 году. Доктор. Кинтана провела расширенную микроскопию, которая была основным аспектом исследования.
Доктор. Хоган описывает это открытие как еще один важный шаг в понимании общего функционирования Т-клеток – знания, на основе которого могут появиться новые, более точно нацеленные лекарства для лечения различных заболеваний, от рака до вирусных инфекций. "Это как работа с двигателем: вы должны знать, что делают все части, чтобы отремонтировать его," он говорит. "Мы хотим понять основные механизмы внутри Т-лимфоцитов. Это позволит нам нацеливаться на определенные точки давления, чтобы активизировать Т-клеточный ответ против опухоли или вируса или уменьшить его в случае аутоиммунных заболеваний."
Результаты были опубликованы в газете Nature под названием "Скрининг siRNA для активации NFAT определяет септины как координаторы входа Ca2 + в хранилище."
"Мы обнаружили, что белок септин является очень сильным регулятором кальциевого ответа, который необходим для активации иммунных клеток," говорит доктор. Шарма, которая недавно была назначена на должность преподавателя, теперь возглавляет свою собственную независимую лабораторию в Институте Ла-Холья, а также является научным директором недавно созданного скринингового центра RNAi.
Доктор. Хоган говорит, что открытие застало исследовательскую группу врасплох. "Мы знали, что септины существуют в плазматической (поверхностной) мембране клетки, но не знали, что они имеют какое-либо отношение к передаче сигналов кальция," он говорит. Известно, что септины создают каркас для структурной поддержки во время деления клеток.
Этот вывод основан на данных доктора. Рао и доктор. Революционное открытие Хогана в 2006 году, показывающее, что белок ORAI1 образует поры кальциевого канала. Вход в канал был одной из самых загадочных загадок в биомедицинской науке, потому что он является воротами к функционированию Т-клеток и, следовательно, к лучшему пониманию того, как организм использует эти клетки для борьбы с болезнями.
К удивлению исследовательской группы, септины образовывали кольцо вокруг кальциевого канала. "Мы не уверены почему, но предполагаем, что септины перестраивают структуру клеточной мембраны таким образом, чтобы "загон" ключевые белки STIM и ORAI1 и, возможно, другие факторы, необходимые для работы кальциевого канала," говорит доктор. Хоган.
Доктор. Шарма добавляет, что, "по сути, мы считаем, что септины регулируют взаимодействие этих двух белков, которые важны для стимулирования иммунного ответа." Без участия септинов активация Т-клеток не происходит.
В ходе исследования исследователи разработали простое визуальное считывание активности основного пути, ответственного за активацию Т-клеток – того же пути, на который нацелен иммуносупрессивный препарат циклоспорин А, который используется в клинических условиях – и искали ухудшение активности, когда индивидуум гены были фактически удалены. После сортировки примерно 20000 человеческих генов они обнаружили 887 генов "хиты," говорит доктор. Хоган.
В ходе дальнейших экспериментов они должны быть в состоянии классифицировать эти попадания на гены, которые влияют на сам кальциевый канал, и гены, которые действуют позже на этом пути. "Мы надеемся, что один или несколько из этих генов могут быть использованы в качестве клинической мишени для новых лекарств для лечения отторжения трансплантата и иммунных заболеваний, некоторые из тех же показаний, которые сейчас лечат циклоспорином А," добавляет доктор. Хоган. Он считает, что лекарство, направленное на ранний этап поступления кальция через канал ORAI, может быть более эффективным и иметь меньше побочных эффектов, чем циклоспорин А, который нацелен на более поздний этап этого пути и может вызвать осложнения, такие как заболевание почек.