Решая структуру критически важной молекулы человека, участвующей в развитии рака, ученые из Исследовательского института Скриппса (TSRI) обнаружили то, что они называют хорошим примером структурной консервации, – несходные гены, сохраняющие очень похожие формы.
Работа, описанная на этой неделе в журнале Nature, привлекает внимание к тому, что ученые считали семейством молекул, называемых рецепторами, связанными с G-белком (GPCR). Многие GPCR являются важными мишенями для разработки лекарств. Однако новая работа предполагает, что на самом деле GPCR могут быть подмножеством более крупной группы.
"Эта работа подчеркивает необходимость изменить способ классификации семейства GPCR," сказал профессор ЦНИИ Раймонд Стивенс, доктор философии, старший автор исследования. "Исследование предполагает, что мы должны начать называть семейство 7-трансмембранных рецепторов, которое было предложено другими ранее, чтобы лучше отражать разнообразие семейства, как структурно, так и с точки зрения функции."
Новая классификация будет включать белки с формой, аналогичной GPCR, например сглаженный рецептор (SMO), который был предметом нового исследования.
Разные гены, одинаковая структура
В исследовании команда TSRI решила структуру SMO с высоким разрешением, которая является первой структурой GPCR, не относящейся к классу A, опубликованной на сегодняшний день (GPCR класса A также известны как GPCR, подобные родопсину). Результаты показали, что молекула почти идентична классической форме GPCR, хотя почти не имеет сходства с точки зрения генетической последовательности.
Часто два белка с очень разными последовательностями имеют разные структуры, сказал Чонг Ван, аспирант Школы науки и технологий Келлогг при TSRI, который является первым автором исследования.
"Эти рецепторы очень разные – идентичность последовательностей менее 10%, и все же они имеют одинаковую 7-трансмембранную спиральную складку," Ван добавил.
"Это отличный пример структурной консервации 7-трансмембранной складки," сказал профессор TSRI Раймонд Стивенс, доктор философии, старший автор исследования. "Ключевой вопрос: почему магическое число 7?"
Возможная цель для дизайна лекарств
Работа также важна, потому что сам белок SMO является потенциальной мишенью для разработки лекарств.
SMO важен для правильного роста на ранних стадиях развития млекопитающих, и у животных с дефицитом активности этого белка в матке развиваются серьезные деформации. Первоначальное открытие было сделано в 1957 году, когда овцы в Айдахо съели кукурузную лилию, содержащую циклопамин, и у новорожденных наблюдалось развитие одного глаза – характеристика, для которой это состояние, известное как "циклопия," назван. В работе, опубликованной в журнале Nature в 2000 году, исследователи из Стэнфордского университета Филип Бичи и Мэтью Скотт обнаружили, что циклопамин ингибирует рецептор SMO.
Организм снижает потребность в SMO во взрослом возрасте, и его активность обычно снижается. Однако в более позднем возрасте белок также может играть роль в развитии болезни, на этот раз помогая раковой опухоли расти. Ингибирование рецептора SMO было использовано как средство уменьшения базальноклеточного рака, распространенной формы рака кожи.
Открытие структуры SMO может помочь исследователям разработать новые молекулы для лечения рака и других заболеваний.
"Структура сглаженного рецептора человека, связанного с противораковым соединением, поможет нам понять роль рецептора в развитии рака, а также его роль в нормальном процессе эмбрионального развития," сказал Жан Чин, доктор философии Национального института общих медицинских наук при Национальном институте здравоохранения, который частично поддержал исследование. "Кроме того, сравнение уникальной структуры Smoothened со структурой более традиционных GPCR научит нас многому о том, как эти рецепторы реагируют на множество терапевтических средств, с которыми они взаимодействуют."