Используя новую систему скрининга in vivo, исследователи Института Уайтхеда определили белок в пути биосинтеза серина, который важен при раке груди, отрицательном по рецепторам эстрогена (ER) – известному заболеванию, которое трудно лечить, и связано с низкими показателями пятилетней выживаемости.
По словам исследователей, когда экспрессия гена, который кодирует этот протеин, фосфоглицератдегидрогеназу или PHGDH, подавляется в опухолях и клеточных линиях с избытком этого протеина, скорость клеточного роста заметно снижается.
Как сообщалось в этом месяце в Nature, скрининг in vivo был сосредоточен на 133 метаболических генах, которые, по прогнозам исследователей, необходимы для канцерогенеза. Используя РНК-интерференцию (РНКи), первый автор Ричард Поссемато нацелил эти гены в клетки рака груди человека, имплантированные мышам.
"Нашей целью этого исследования был поиск основных генов рака in vivo, где уровни метаболитов, вероятно, более подходящие, чем в модельной системе in vitro," говорит Поссемато, научный сотрудник лаборатории Уайтхеда Дэвида Сабатини.
Скрининг in vivo обеспечивает более реалистичное понимание того, что будет работать в живом организме, а не в искусственной среде чашки Петри. Во время скрининга Поссемато и его коллеги определили PHGDH, который сверхэкспрессируется примерно у 70% ER-отрицательных пациентов с раком молочной железы, как необходимый для роста опухоли. Белок PHGDH – один из трех ферментов, участвующих в метаболическом пути биосинтеза серина. Раковые клетки изменяют свой метаболизм в интересах поддержания быстрого роста, и высокие уровни PHGDH, по-видимому, вызывают такие метаболические изменения. Когда Possemato подавлял выработку белка PHGDH в клеточных линиях рака молочной железы с повышенными его уровнями, клетки перестали пролиферировать.
Полученные данные свидетельствуют о том, что PHGDH может представлять собой многообещающую цель для разработки лекарств от ER-отрицательного рака молочной железы.
"Мы действительно думаем, что это имеет некоторое терапевтическое значение, когда ингибиторы этого фермента будут оказывать влияние на идентифицированные нами клетки, которые имеют тенденцию к сверхэкспрессии этого фермента," говорит Сабатини, который также является профессором биологии в Массачусетском технологическом институте. "С помощью РНКи мы предоставили доказательство принципа, но будет ли полезным лекарство против этого белка, еще предстоит определить."