Сахар в виде глюкозы в крови обеспечивает клетки необходимой энергией. Когда его обычный диетический источник – углеводы – недостаточен, печень может вырабатывать их с помощью жира. Но новое исследование Джона Хопкинса теперь добавляет доказательства того, что другие ткани могут вмешиваться, чтобы производить глюкозу, когда способность печени нарушена, и что расщепление жиров в печени важно для защиты ее от смертельного натиска жира. Новые результаты исследований на мышах, вероятно, помогут исследователям лучше понять растущий класс часто смертельных метаболических заболеваний, которые влияют на то, как организм перерабатывает питательные вещества, говорят исследователи.
Резюме результатов появится в Интернете 16 июня в журнале Cell Reports.
"Мы были удивлены, что другие ткани, включая почки и кишечник, могут так хорошо компенсировать, когда способность печени вырабатывать глюкозу нарушена," говорит Майкл Вольфганг, Ph.D., "но, опять же, в биологии нет ничего необычного в наличии резервных систем для чего-то столь важного для выживания, как обеспечение энергией клеток."
Вольфганг, доцент кафедры биологической химии Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса, говорит, что, согласно учебникам, способность поддерживать уровень глюкозы в крови во время голодания, известная как глюконеогенез, требует расщепления и переработки жирных кислот, известного как окисление жирных кислот. Также считается, что около 90 процентов глюконеогенеза происходит в печени, а остальные 10 процентов – в почках и кишечнике. Поэтому, когда он и его команда удалили ген Cpt2, необходимый для окисления жирных кислот, из клеток печени мыши, они не ожидали, что они выживут без постоянного поступления углеводов.
"Первые две недели мыши живут на молоке своих мам, которое содержит много жиров и мало углеводов," говорит Вольфганг, "поэтому мы были удивлены, что у них все получилось, когда способность их печени сжигать жир для выработки глюкозы и кетонов была нарушена."
Вольфганг объясняет, что, когда ферменты расщепляют высокоэнергетические соединения – жирные кислоты, – они производят несколько молекул ацетил-КоА, которые протекают в две разные реакции. Один генерирует энергосодержащие молекулы АТФ, которые можно использовать для производства глюкозы для поддержания уровня глюкозы в крови у животных, которые долгое время не ели углеводы. Другая реакция создает молекулы, называемые кетонами, которые могут использоваться некоторыми тканями, такими как мозг, в качестве альтернативного источника энергии при дефиците глюкозы.
Исследователи также были удивлены тем, что мыши, лишенные Cpt2 в печени, весили так же, как нормальные мыши, и использовали такое же количество энергии. Они даже использовали сопоставимое количество жира и сахара в качестве источников топлива. Единственное очевидное изменение – более низкие уровни циркулирующих кетонов, чего и следовало ожидать.
"Мне до сих пор трудно понять, как эти серьезно зараженные мыши не только выжили, но и были неотличимы от обычных мышей по потреблению энергии," говорит Вольфганг.
В дальнейших тестах, когда исследователи изучали почки мышей, они обнаружили повышенное содержание жира и более активные гены, ответственные за окисление жирных кислот, что позволяет предположить, что почки ускорили этот процесс по сравнению с нормальными мышами.
Эти результаты заставили задуматься о том, какие сигналы бедствия посылала печень, чтобы сообщить другим тканям о помощи. Изучая активность генов в печени, команда обнаружила огромные изменения, в том числе в некоторых сигнальных молекулах дальнего действия. Один, известный как FGF21, привлек их внимание, потому что он побуждает клетки усваивать углеводы и расщеплять жиры, и в настоящее время проходит испытания в качестве средства лечения диабета и ожирения. Действительно, они обнаружили, что его уровень значительно повышен в крови мышей, печень которых не способна сжигать жир.
Чтобы выяснить, как голодание повлияет на окисление жирных кислот в печени, исследователи отказались от еды генетически модифицированных мышей в течение 24 часов. Но мыши смогли приспособиться даже к этой задаче. Их общее потребление энергии было нормальным, как и уровень глюкозы в крови, хотя их печень была жирной, и у них было слишком много циркулирующих жиров и не было циркулирующих кетонов. Исследователи также заметили изменения в уровнях активности генов, связанные с окислением, как в печени, так и в почках.
Чтобы лучше понять уникальный метаболизм мышей, лишенных Cpt2, исследователи затем дали им пищу с высоким содержанием жира, "кетогенная диета," похожа на коммерческую диету Аткинса с очень низким содержанием углеводов. Хотя, по словам Вольфганга, они потребляли много калорий и, по сути, ели масло при каждом приеме пищи, их печень не могла справиться с жиром, и диета в конечном итоге была смертельной для мышей. Мыши, казалось, растворили всю жировую ткань во всем своем теле, но их печень была насыщена молекулами жира. Вольфганг объясняет, что жировая ткань по всему телу расщепляет жиры на жирные кислоты, которые затем отправляются в печень для обработки.
Вольфганг говорит: "Печень знала, что для производства глюкозы ей необходимо сжигать жир, поэтому она продолжала просить жировую ткань отправлять жирные кислоты. Но он не мог сжигать эти жирные кислоты, поэтому просто поглощал их и становился слишком жирным, чтобы функционировать."
Вольфганг говорит, что данные команды показывают, что почти все циркулирующие кетоны производятся печенью в результате окисления жирных кислот. Кетоны, как известно, замедляют расщепление жиров в жировой ткани, поэтому их отсутствие у мышей, вероятно, способствовало продолжающемуся натиску жиров на печень.
Все это, говорит Вольфганг, может помочь объяснить, как и почему метаболизм идет наперекосяк у людей, страдающих ожирением, диабетом или рожденных с генетическими ошибками, влияющими на окисление жирных кислот, включая ошибки в Cpt2, которые могут быть смертельными.
Вольфганг также отмечает, что людям с диабетом 1 типа остро угрожает состояние, называемое кетоацидозом. Поскольку этим людям не хватает инсулина, который клеткам необходим для поглощения углеводов, их клетки в конечном итоге слишком сильно полагаются на окисление жирных кислот в печени, которое генерирует кетоны. Слишком много кетонов в крови делает ее кислой, что снижает ее способность переносить кислород. Вольфганг надеется, что дальнейшие исследования, чтобы понять, как организм приспосабливается к нарушенной функции печени, прольют свет на то, как предотвратить кетоацидоз и лучше регулировать или повторно регулировать нарушенный метаболизм.