Способ, которым пролиферируют клетки, нарушается, когда интервал ДНК, увеличивающий риск ишемической болезни сердца, удаляется, как видно на культурах этих эмбриональных фибробластов мыши. На нижнем изображении ячейки из "Вырубить" мыши не стареют – или теряют способность делиться – о чем свидетельствует отсутствие окрашивания на старение. На верхнем изображении клетки нормальных мышей стареют. Ученые предполагают, что интервал риска может привести к неконтролируемой пролиферации сосудистых клеток и сужению коронарных артерий.
(PhysOrg.com) – Ученые узнали, как интервал ДНК в неизученной области генома человека увеличивает риск ишемической болезни сердца, ведущей причины смерти во всем мире. Их исследования рисуют более полную картину генетического риска заболевания, которое было обнаружено всего три года назад и которое скрывается у одного из двух человек.
Ученые из U.S. Национальная лаборатория Лоуренса Беркли Министерства энергетики США выяснила, как участок ДНК в неизученной области генома человека увеличивает риск ишемической болезни сердца, ведущей причины смерти во всем мире.
Их исследование рисует более полную картину генетического риска заболевания, которое было обнаружено всего три года назад и которое скрывается у одного из двух человек.
Это также усиливает заманчивую возможность того, что гораздо больше рисков заболевания – и потенциальных методов борьбы с болезнями – скрыто в обширной и неизведанной части генома, которая не содержит инструкций по производству белков.
Об исследовании сообщается в онлайн-публикации журнала Nature от 21 февраля.
Команда сосредоточилась на участке ДНК в хромосоме 9p21. Люди с вариациями этого интервала имеют повышенный шанс развития ишемической болезни сердца, которая представляет собой скопление бляшек в коронарных артериях, ограничивающее приток крови к сердцу и вызывающее сердечные приступы.
Определить, как эта ДНК способствует развитию болезни, сложно, потому что она находится в плохо изученной части генома, которая не кодирует белки, рабочие лошадки клеточной функции.
В ходе новаторского исследования ученые лаборатории Беркли обнаружили, что интервал ДНК регулирует пару генов, которые ингибируют деление клеток, и что плохие копии интервала снижают экспрессию генов. Хотя требуется дополнительная работа, чтобы понять, как этот механизм способствует развитию ишемической болезни сердца, исследователи предполагают, что затрудненные гены позволяют сосудистым клеткам бесконтрольно размножаться и сужать коронарные артерии.
«Мы показываем, что этот некодирующий интервал влияет на экспрессию двух генов ингибиторов клеточного цикла, расположенных на расстоянии почти 100 000 пар оснований. Мы считаем, что в вариантах этого интервала что-то идет не так, в результате чего сосудистые клетки делятся и размножаются быстрее, чем обычно », – говорит Лен Пеннаккио, генетик из отдела геномики Berkeley Lab, проводивший исследование с Акселем Визелем и несколькими другими учеными из Berkeley Lab. , а также Джонатан Коэн из Юго-западного медицинского центра Техасского университета.
Связь между интервалом ДНК в хромосоме 9p21 и риском ишемической болезни сердца была установлена в нескольких недавних исследованиях, одно из которых было опубликовано в журнале Science в 2007 году. В этом исследовании, проведенном Коэном и в соавторстве с несколькими учеными, включая Пеннаккио, исследователи тщательно изучили геном человека на предмет различий между людьми, страдающими ишемической болезнью сердца, и людьми, которые не страдают болезнью коронарной артерии.
Этот общегеномный ассоциативный анализ остановился на участке ДНК в хромосоме 9p21, который охватывает 58000 пар оснований ДНК. Исследование показало, что люди с плохими копиями этого интервала имеют умеренно более высокий риск развития ишемической болезни сердца. Кроме того, у 50 процентов людей есть одна плохая копия, а у 25 процентов – две плохие копии.
«Риск ишемической болезни сердца не очень высок у любого человека с плохими копиями. Но они настолько распространены, что эффект значительный для всего населения », – говорит Пеннаккио.
Примечательно, что исследование также показало, что интервал ДНК не связан с известными рисками ишемической болезни сердца, такими как диабет, высокое кровяное давление и высокий уровень холестерина. Неизвестный механизм работал.
«Мы попали в этот интервал риска и сразу сказали:« Вау!!’Почему это не связано с проблемами, которые, как мы знаем, вызывают ишемическую болезнь сердца?- говорит Пеннаккио. «Таким образом, возник большой вопрос: что делает эта ДНК??”
К загадочности добавляется то, что интервал ДНК входит в 98% нашего генома, который не кодирует белки. Большинство попыток определить функцию генома были сосредоточены на двух процентах нашей ДНК, которые перекрывают гены, кодирующие белки. Ученые только сейчас начинают исследовать некодирующую область, которую когда-то называли «мусорной ДНК».”
В рамках этих усилий ученые лаборатории Беркли намеревались определить функцию интервала ДНК в хромосоме 9p21, который связан с ишемической болезнью сердца. Они удалили аналогичный участок ДНК из геномов мышей, а затем проследили, что произошло.
Уровень экспрессии двух удаленных генов, Cdkn2a и Cdkn2b, упал примерно на 90 процентов у «нокаутных» мышей по сравнению с нормальными мышами. Эти гены важны для контроля клеточных циклов и при мутации были связаны с раком, но никогда не были связаны с ишемической болезнью сердца.
Ученые также изучили сердечную ткань «нокаутированных» мышей и обнаружили, что гладкомышечные клетки их аорт имеют повышенную пролиферацию, что является признаком ишемической болезни сердца.
«Наше исследование показывает, что интервал ДНК играет ключевую роль в регулировании экспрессии двух генов, контролирующих клеточные циклы. Это также предполагает, что варианты интервала стимулируют прогрессирование ишемической болезни сердца, изменяя динамику сосудистых клеток », – говорит Пеннаккио.
Определив этот механизм, ученые могут разработать методы лечения ишемической болезни сердца, воздействуя на два гена и заставляя их действовать, – говорит Пеннаккио. Он также считает, что генетические корни многих других болезней будут обнаружены, когда ученые узнают, как расшифровать функцию некодирующей ДНК.
«Некодирующая ДНК – это огромная область генома, ожидающая своего изучения, которая может иметь огромные дивиденды для понимания и лечения болезней», – говорит Пеннаккио.
Исследование финансировалось Национальным институтом здоровья.