Новый ген, связанный с тяжестью заболевания в моделях ревматоидного артрита, был идентифицирован исследователями из Медицинской школы Икана на горе Синай. Открытие может предоставить новый путь лечения и способ оценки прогноза пациентов с аутоиммунным заболеванием.
Посредством серии экспериментов – на синовиальных клетках внутренней оболочки суставов у людей и животных, а также на животных моделях артрита – Percio S. Гулко, доктор медицинских наук, заведующий отделением ревматологии, Лилиан и Генри М. Страттон, профессор медицины (ревматология) и старший автор статьи, и его коллеги смогли показать, что ген HIP1 является движущей силой тяжести воспалительного артрита. Это первый случай, когда HIP1 был вовлечен в тяжесть артрита и инвазивность клеток. Результаты будут опубликованы в Интернете в Annals of the Rheumatic Diseases в четверг, 26 июля.
Ревматоидный артрит – хроническое заболевание, поражающее более 1 человека.3 миллиона американцев. Заболевание может вызывать инвалидность и деформацию суставов и поражает примерно 1 процент населения мира. Лекарства, доступные в настоящее время для лечения ревматоидного артрита, нацелены на иммунный ответ организма, но повышают риск иммуносупрессии и восприимчивости к таким инфекциям, как опоясывающий герпес и пневмония.
"За последние 20 лет были достигнуты значительные успехи в лечении ревматоидного артрита, но ремиссия болезни все еще остается редкостью. Большинство лекарств сегодня нацелены на воспаление, но часто этого недостаточно для борьбы с болезнью," говорит доктор. Гулько. "В моей лаборатории мы искали альтернативные стратегии. В этом исследовании мы сосредоточились на понимании регуляции тяжести заболевания и повреждения суставов. Наше открытие привело нас к синовиальным фибробластам, клеткам внутри сустава."
Посредством генетических стратегий, включая картирование сцепления и конгенное разведение, при котором определенные фрагменты хромосом у чувствительных к артриту штаммов грызунов заменяются фрагментами хромосом из устойчивых к артриту штаммов, Dr. Гулько и его соавторы определили хромосомную область, которая контролирует тяжесть артрита и повреждение суставов.
Этот регион содержал 41 ген. Они секвенировали эти гены и обнаружили мутацию в HIP1, гене, ранее не связанном с артритом или воспалением. Затем лаборатория смогла показать, что различные формы (аллели) HIP1 влияют на поведение синовиальных фибробластов, клеток, выстилающих ткань на внутренней поверхности суставов, уменьшая или увеличивая инвазивность клеток. Синовиальный фибробласт обеспечивает местное восстановление и выработку жидкости, которая смазывает суставы и питает суставной хрящ. У людей с ревматоидным артритом количество синовиальных фибробластов увеличивается (гиперплазия) и становится инвазивным, а синовиальная ткань инфильтрируется иммунными клетками, вызывая отек суставов и боль. Известно, что такое инвазивное поведение коррелирует с повреждением суставов у пациентов с ревматоидным артритом.
Обладая этой важной информацией, исследователи перешли к следующему эксперименту с синовиальными фибробластами, полученными от пациентов с ревматоидным артритом. Исследователи отключили (удалили) ген HIP1 в этих синовиальных фибробластах. Удаление HIP1 значительно снизило способность синовиальных фибробластов ревматоидного артрита реагировать на PDGF (фактор роста тромбоцитов), мощный индуктор инвазивности синовиальных фибробластов, выраженный в повышенных уровнях в суставах пациентов с ревматоидным артритом. Нокдаун HIP1 предотвратил активацию сигнальной молекулы Rac1, которая является ключевой для инвазивности синовиальных фибробластов. Доктор. Гулько и его коллеги также изучали мышей с дефицитом HIP1. Эти мыши были защищены, и у них развилась более легкая форма артрита.
Предыдущие исследования показали, что повышенная экспрессия HIP1 при некоторых формах рака коррелирует с худшим прогнозом у пациентов с раком простаты. Следовательно, Dr. Выводы Гулко также имеют потенциальное значение для биологии рака и понимания инвазии и метастазирования раковых клеток.
"Эти новые открытия открывают перспективу нацеливания на HIP1 для лечения ревматоидного артрита, а также для количественного определения уровней HIP1 в крови или клетках синовиальной жидкости для прогнозирования исхода заболевания," сказал доктор. Гулько.
Доктор. Исследование Гулко обеспечивает основу для потенциальной новой мишени для терапии и, возможно, нового предиктора прогноза пациента. Он и его коллеги планируют в будущем изучить возможность создания лекарства, которое нацелено на ген HIP1. "Мы стремимся к новому способу лечения болезни. Тот, который нацелен на синовиальный фибробласт, сохраняя при этом иммунную систему вне сустава," он говорит.