Исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета обнаружили, что природный белок, секретируемый только в отдельных областях мозга млекопитающих, может действовать как валиумоподобный тормоз при определенных типах эпилептических припадков.
Белок известен как ингибитор связывания диазепама, или DBI. Он успокаивает ритмы ключевого мозгового контура и может оказаться полезным при разработке новых, менее склонных к побочным эффектам методов лечения не только эпилепсии, но, возможно, тревожности и нарушений сна. Открытия исследователей будут опубликованы 30 мая в Neuron.
"Это одно из самых захватывающих открытий, которые мы получили за многие годы," сказал Джон Хугенард, доктор философии, профессор неврологии и неврологии и старший автор исследования. "Наши результаты впервые показывают, что ядро глубоко в середине мозга генерирует небольшой белковый продукт или пептид, который действует так же, как бензодиазепины." Этот класс препаратов включает не только успокаивающее соединение валиум (общее название диазепам), впервые представленное на рынке в 1965 году, но и его предшественник Librium, открытый в 1955 году, и недавно разработанное средство для сна Halcyon.
Валиум, который вызывает привыкание, склонен к злоупотреблению и опасен в высоких дозах, был одним из первых препаратов для лечения эпилепсии, но он больше не использовался для этой цели, потому что его эффективность быстро исчезает, а также из-за того, что более новые, более эффективные противоэпилептические препараты уже не используются. пойдем.
На протяжении десятилетий DBI также был известен исследователям под другим названием: ACBP. Фактически, он находится в каждой клетке тела, где является внутриклеточным переносчиком метаболита, называемого ацил-КоА. "Но в очень специфическом и очень важном мозговом контуре, который мы изучали в течение многих лет, DBI не только покидает клетки, которые его создали, но и является – или подвергается дальнейшей обработке, чтобы стать – естественным противоэпилептическим соединением," Гугенард сказал. "В этой цепи DBI или один из его пептидных фрагментов действует так же, как и валиум, в биохимическом отношении и производит такой же неврологический эффект."
Было показано, что другие эндогенные (производимые внутри страны) вещества вызывают эффекты, аналогичные психоактивным препаратам. В 1974 году были выделены эндогенные белки, называемые эндорфинами, с биохимической активностью и обезболивающими свойствами, аналогичными опиатам. Недавно идентифицированный набор веществ, эндоканнабиноиды, имитирует регулирующие память, аппетит и анальгезию действия психоактивных компонентов каннабиса или марихуаны.
DBI связывается с рецепторами, которые находятся на поверхности нервных клеток и реагируют на крошечный, но важный химический посредник или нейротрансмиттер, называемый ГАМК. Примерно пятая часть всех нервных клеток в головном мозге, которые являются тормозящими, в основном выполняют свою работу, секретируя ГАМК, которая связывается с рецепторами на соседних нервных клетках, делая эти клетки временно неспособными генерировать какие-либо собственные электрические сигналы.
Бензодиазепиновые препараты усиливают ингибирование, вызванное ГАМК, за счет связывания с сайтом рецепторов ГАМК, отличным от того, с которым ГАМК связывается. Это изменяет форму рецептора, делая его гиперчувствительным к ГАМК. Эти рецепторы бывают разных типов и подтипов, не все из которых реагируют на бензодиазепины. DBI связывается с тем же местом, с которым бензодиазепины связываются на бензодиазепиновых рецепторах ГАМК. Но до сих пор оставалось неясным, что именно это означает.
Хугенард вместе с докторантом и ведущим автором Кэтрин Кристиан, доктором философии, и несколькими коллегами из Стэнфордского университета сосредоточили внимание на функции DBI в таламусе, глубинной структуре мозга, которая служит ретрансляционной станцией для сенсорной информации, и которую ранее проводили исследования в лаборатории Гугенарда. причастны к началу припадков. Исследователи использовали методы регистрации одиночных нервных клеток, чтобы показать, что в кластере нервных клеток, секретирующих ГАМК, называемом ретикулярным ядром таламуса, DBI оказывает такое же усиливающее ингибирование действие на рецепторы ГАМК, которые реагируют на бензодиазепины, как и бензодиазепины. Используя биоинженерных мышей, у которых бензодиазепин-связывающий сайт этих рецепторов был дефектным, они показали, что DBI теряет свой эффект, что, как предположили Хугенард и Кристиан, делает этих мышей склонными к припадкам.
В другом штамме мышей, склонных к припадкам, у которых этот участок интактен, но отсутствует ген DBI, ученые заметили снижение ингибирующей активности со стороны бензодиазепиновых рецепторов ГАМК. Повторное введение гена DBI в мозг этих мышей с помощью сложной лабораторной техники восстановило силу ингибирования, индуцированного ГАМК. У нормальных мышей соединение, которое, как известно, блокирует сайт связывания бензодиазепина, ослабляет ингибирующую активность этих же рецепторов в ретикулярном ядре таламуса, даже в отсутствие каких-либо введенных бензодиазепинов. Это свидетельствует о том, что какое-то природное бензодиазепиноподобное вещество вытесняется лекарством из места связывания бензодиазепина. У мышей без гена DBI блокирующий агент не оказывал никакого действия.
Команда Huguenard также показала, что DBI оказывает такое же усиливающее ингибирование действие на нервные клетки в соседней таламической области – но также, что важно, что DBI не генерируется естественным образом в этой области или рядом с ней; в кортикоталамическом контуре, по крайней мере, DBI, по-видимому, высвобождается только в ретикулярном ядре таламуса. Таким образом, действия DBI на рецепторы ГАМК, по-видимому, строго контролируются и происходят только в определенных областях мозга.
Huguenard еще не знает, является ли DBI сам по себе или один из его пептидных фрагментов (и если да, то какой именно), который играет активную ингибирующую роль. Но, по его словам, если точно выяснить, какие клетки выделяют DBI при каких биохимических условиях, возможно, когда-нибудь удастся разработать агенты, которые могут дать толчок и повысить его активность у пациентов с эпилепсией в самом начале припадков, эффективно подавляя их. бутон.