Группа исследователей из Медицинского колледжа Бейлора обнаружила неожиданный механизм, который может объяснить форму болезни Баттена, называемую нейрональным цероидным липофусцинозом 8. Результаты, опубликованные в журнале Nature Cell Biology, предоставляют новые потенциальные цели для будущих терапевтических вмешательств при этом редком и неизлечимом заболевании.
"Болезнь Баттена относится к группе заболеваний, которые являются частью лизосомных нарушений накопления. В основе этих условий лежат проблемы со способностью клетки очищать отходы, производимые ее обычными функциями, что приводит к накоплению клеточных отходов до токсичных уровней," сказал первый автор д-р. Альберто ди Ронца, который был докторантом в лаборатории Сардиелло, когда работал над этим проектом.
Лизосомы – это структуры, отвечающие за очистку отходов. Лизосомы – это мешочки, содержащие ферменты, тип белков, которые расщепляют клеточные отходы на составляющие их компоненты, которые клетка может перерабатывать или выбрасывать. Когда лизосомы не работают и накапливаются клеточные отходы, следует болезнь.
"Когда мы начали этот проект, мы знали, что нейрональный цероид липофусциноз 8 был связан с дефектами белка CLN8, но мы не знали, как эти дефекты привели к заболеванию," сказал автор-корреспондент д-р. Марко Сардиелло, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека в Baylor.
Это было загадкой, потому что CLN8 не находится в лизосоме. Он работает в совершенно другой части клетки, называемой эндоплазматическим ретикулумом, где в клетке синтезируются многие молекулы, в том числе лизосомальные ферменты. Загадка заключалась в том, как мутации в белке, которого нет в лизосоме, могут привести к нарушению лизосомного накопления.
Открытие нового фундаментального механизма
Чтобы разгадать загадку, исследователи сначала искали белки, которые помогли бы выходу лизосомальных ферментов из эндоплазматического ретикулума на пути к лизосомам.
"Мы сузили список до четырех кандидатов, и CLN8 был одним из них. Он был единственным, который взаимодействовал с двумя третями лизосомальных ферментов, которые мы тестировали," ди Ронца сказал.
Затем исследователи работали с мышами, несущими дефектные молекулы CLN8, мышиной модели, которая воспроизводит многие характеристики заболевания, наблюдаемого у людей. Они определили, что у этих мышей в лизосомах меньше лизосомальных ферментов.
"Вещи начали щелкать," Сардиелло сказал. "Если CLN8 в эндоплазматическом ретикулуме опосредует перенос лизосомальных ферментов, то наличие дефектных белков CLN8 может объяснить, почему меньшее количество ферментов попадает в лизосомы."
Кроме того, исследователи обнаружили, что определенный фрагмент CLN8 действует как крючок, «улавливая» лизосомальные ферменты, чтобы облегчить их выход из эндоплазматического ретикулума. Они также идентифицировали молекулярные сигналы, которые помогают CLN8 перемещаться из эндоплазматического ретикулума к месту назначения и обратно. Эти открытия открывают возможности для новых терапевтических вмешательств.
"Я начал это исследование, потому что хотел внести свой вклад в улучшение жизни пациентов," ди Ронца сказал. "У пациентов с дефектами CLN8 есть ограниченные возможности, но я надеюсь, что эта работа предоставит возможности для изучения потенциальных новых методов лечения этих пациентов."
"Соавтор Лорен Попп и я были очень рады внести свой вклад в это исследование, которое выяснило новый механизм образования лизосом," сказал соавтор доктор. Лаура Сегатори, доцент кафедры химической и биомолекулярной инженерии Университета Райса. "Наша группа сосредоточилась на понимании и управлении механизмами, контролирующими процессинг лизосомальных белков. Я рад, что это исследование предоставляет новые результаты, которые могут изменить наш подход к изучению и лечению лизосомных нарушений накопления."
"Решение этой загадки было совершенно неожиданным," Сардиелло сказал. "Мы определили новый фундаментальный биологический процесс, который при нарушении приводит к этой форме болезни накопления лизосом. Это открытие актуально не только для сообщества, занимающегося болезнью Баттена, но и для других научных сообществ, изучающих основные механизмы клетки."