Исследователи Duke определили ключевую роль в том, как печень взаимодействует с углеводами, жирами и белками. Они говорят, что это может быть многообещающей новой мишенью для борьбы с пандемиями жировой болезни печени и преддиабета.
Находка является результатом исследований Института молекулярной физиологии Дьюка "ретро-перевод" подход, при котором маркеры кровотока конкретного заболевания идентифицируются с помощью широких экранов, а затем "взяты обратно в модели на животных, чтобы выяснить, что означает этот сигнал," сказал Филип Уайт, доцент медицины, который руководил исследованием.
В этом случае Уайт и его коллеги исследовали группу аминокислот – продуктов распада белкового метаболизма, – которые, по-видимому, сигнализировали об устойчивости к инсулину. Они называются аминокислотами с разветвленной цепью, или BCAA, и были идентифицированы в 2009 году как надежный маркер ожирения и инсулинорезистентности у людей исследователями Duke во главе с Кристофером Ньюгардом, директором Duke Molecular Physiology Institute.
Связь между BCAA и инсулинорезистентностью присутствовала в литературе, относящейся к исследованию 1969 года, опубликованному в New England Journal of Medicine. И с тех пор историческое исследование Framingham Heart показало, что они очень предсказуемы в отношении будущего развития диабета.
"Эти метаболиты путешествуют вместе с плохим метаболическим здоровьем," Белый сказал. "Об этом есть давние исторические записи, но мы не знаем, что это значит."
Изучая биохимию того, как BCAA становятся более распространенными при ожирении и инсулинорезистентности, исследователи обнаружили, что разные системы органов по-разному справляются с их распадом. В печени, которая накапливает больше жира и производит больше глюкозы при предиабете, оказывается, что молекулярные компоненты, выполняющие расщепление BCAA, отключаются одним регулятором.
Две молекулы, киназа и фосфатаза, работают в противовес, чтобы включить этот регуляторный переключатель, который контролирует распад BCAA. Баланс этих молекул определяет, расщепляются ли BCAA или накапливаются.
"А что, если мы снова включим?" Белый спросил. "Мы можем убрать ингибирующий сигнал, киназу, или добавить больше активирующего сигнала, фосфатазы." Этому подходу способствовало сотрудничество с группой докторов наук. Дэвид Чуанг и Макс Винн из Юго-западного медицинского центра Техасского университета в Далласе, которые открыли лекарство, подавляющее киназу.
Когда исследователи подавляли киназу или активировали фосфатазу, результаты были почти идентичными. В течение недели на крысиной модели преддиабета активация распада BCAA уменьшала отложение жира в печени и улучшала регуляцию глюкозы без изменения массы тела.
"Эта конкретная модель крысы (жирная крыса Цукера) является экстремальной моделью ожирения и нарушения обмена веществ, поэтому, если вы можете добиться улучшения за неделю, это действительно важно," Белый сказал.
В ходе этих экспериментов команда Duke связала свои выводы с ферментом, который играет важную роль в производстве жира в печени. Они показали, что этот фермент, называемый АТФ-цитратлиаза, взаимодействует и регулируется теми же киназой и фосфатазой, которые регулируют метаболизм BCAA. В серии экспериментов они установили, как и где эти три фактора взаимодействуют в разных частях клеток печени.
Работая с коллегой Герцога Марком Германом, исследователи также обнаружили, что диета с высоким содержанием фруктозы (например, употребление большого количества сладкой газировки), "создает дисбаланс в уровнях киназы и фосфатазы как часть более крупной программы, которая способствует накоплению жира в печени," Белый сказал. Активность киназы повышается, активность фосфатазы снижается – больше плохих парней, меньше хороших парней – что приводит к большему количеству жира в печени и ухудшению метаболического здоровья.
"Это помогает объяснить, как и почему BCAA связаны с нарушением жирового обмена, что может привести к диабету 2 типа," сказал Ньюгард, который работал над BCAA при метаболических заболеваниях более десяти лет.
"Группа Криса была настоящим лидером в демонстрации важности этого," сказал Роберт Герштен, доктор медицины, директор клинических и трансляционных исследований кардиологического центра Массачусетской больницы общего профиля. "Намек на (BCAA) давным-давно был, но научный мир как бы спрашивал, что это за телега, а что за лошадь??’" сказал Герштен, который не участвовал в этом исследовании.
"Появляется все больше доказательств того, что BCAA – это не просто пассивный маркер диабета, но на самом деле они могут играть роль в развитии болезни," Герштен сказал. "Это дает нам мотивацию проверить, стоит ли изучать изменения в потреблении аминокислот в нашем рационе."
Эти результаты ограничены использованием только одного типа животной модели и короткой продолжительностью исследования, но Уайт оптимистично надеется, что более долгосрочные исследования на других животных моделях подтвердят их. "Хотя еще предстоит проделать большую работу, есть вероятность, что это станет новой мишенью для лечения жировой болезни печени," Белый сказал.