Исследователи Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили новую многообещающую линию атаки против смертельного, устойчивого к лечению рака простаты. Анализ сотен опухолей простаты человека показал, что наиболее агрессивные виды рака зависят от встроенной клеточной реакции на стресс, которая тормозит их собственную физиологию. Эксперименты на мышах и человеческих клетках показали, что блокирование этой стрессовой реакции экспериментальным препаратом – ранее было показано, что оно улучшает познавательные способности и восстанавливает память после повреждения мозга у грызунов – вызывает самоуничтожение устойчивых к лечению раковых клеток, оставляя нормальные клетки нетронутыми.
Новое исследование было опубликовано в Интернете 2 мая 2018 г. в журнале Science Translational Medicine.
"Мы узнали, что раковые клетки становятся «пристрастными» к синтезу белка, чтобы удовлетворить свою потребность в быстром росте, но эта зависимость также является помехой: слишком большой синтез белка может стать токсичным," сказал старший автор Давиде Руджеро, доктор философии, заведующий кафедрой семьи Хелен Диллер по фундаментальным исследованиям рака и профессор урологии, клеточной и молекулярной фармакологии в UCSF. "Мы обнаружили молекулярные ограничения, которые позволяют раковым клеткам держать свою зависимость под контролем, и показали, что если мы удалим эти ограничения, они быстро сгорают под давлением собственной алчности к белку."
"Это прекрасная научная работа, которая может привести к срочно необходимым новым стратегиям лечения мужчин с очень запущенным раком простаты," добавил известный хирург рака простаты UCSF Health Питер Кэрролл, доктор медицины, магистр здравоохранения, который является председателем отделения урологии в UCSF и был соавтором новой статьи.
Рак простаты является второй ведущей причиной смерти от рака среди мужчин в Соединенных Штатах: по данным Американского онкологического общества, более чем одному мужчине из десяти будет поставлен диагноз в течение своей жизни, и каждый сорок один умрет от этого заболевания. Опухоли, которые рецидивируют или не реагируют на хирургическое вмешательство или лучевую терапию, обычно лечат гормональными препаратами, направленными на зависимость рака от тестостерона. К сожалению, большинство видов рака в конечном итоге развивают устойчивость к гормональной терапии и становятся еще более агрессивными, что приводит к тому, что известно как "устойчивый к кастрации" болезнь, которая почти всегда заканчивается летальным исходом.
В рамках "рост в первую очередь" Согласно стратегии, многие виды рака содержат генные мутации, которые заставляют их производить белки с такой высокой скоростью, что они рискуют запустить встроенные механизмы самоуничтожения клеток, согласно исследованиям, ранее проведенным Руджеро и его коллегами. Но агрессивный, устойчивый к лечению рак простаты обычно содержит несколько таких мутаций, что заставило Руджеро и его команду из Универсального онкологического центра UCSF Хелен Диллер (Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center) задуматься о том, как такой рак поддерживает себя под давлением такого большого производства белка.
Самые смертоносные виды рака ограничивают синтез избыточного белка
Чтобы исследовать этот вопрос, команда Руджеро генетически сконструировала мышей для развития опухолей простаты, содержащих пару мутаций, наблюдаемых почти у 50 процентов пациентов с устойчивым к кастрации раком простаты: одна, вызывающая сверхэкспрессию гена MYC, ведущего рак, и другая, которая отключает его. ген супрессора опухолей PTEN. Они были удивлены, обнаружив, что высокоагрессивные виды рака, связанные с этими мутациями, на самом деле имели более низкие скорости синтеза белка по сравнению с более легкими формами рака с единственной мутацией.
"Я потратил шесть месяцев, пытаясь понять, происходит ли это на самом деле, потому что это совсем не то, что мы ожидали," сказал Кристал Конн, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Руджеро и один из двух ведущих авторов статьи. Но она снова и снова наблюдала одни и те же эффекты в экспериментах на линиях раковых клеток мышей и человека, а также в трехмерном пространстве "органоид" модели простаты, которые можно изучать и манипулировать в лабораторных условиях.
Эксперименты Конна в конечном итоге показали, что комбинация мутаций MYC и PTEN запускает часть системы контроля качества клеток, называемую развернутым белковым ответом (UPR), которая реагирует на клеточный стресс снижением уровня синтеза белка во всей клетке. В частности, эти мутации изменяют активность белка, называемого eIF2a (эукариотический фактор инициации трансляции 2a), ключевого регулятора синтеза белка, превращая его в альтернативную форму, P-eIF2a, которая снижает выработку клеточного белка.
Чтобы оценить, можно ли использовать уровни P-eIF2a в опухолях пациентов для прогнозирования развития агрессивных, устойчивых к лечению заболеваний, Конн сотрудничал с Кэрроллом, имеющим звание почетных профессоров урологии Кена и Донны Дерр-Шеврон, и Хао Нгуеном, доктором медицины. , Доктор философии, доцент урологии, для исследования 422 опухолей, удаленных хирургическим путем у пациентов с раком простаты UCSF. Они использовали метод, называемый тканевым микрочипом, для измерения уровней белков PTEN, Myc и P-eIF2a в этих опухолях, а затем спросили, как эти биомаркеры предсказывают исходы пациентов с использованием данных клинических наблюдений за 10 лет.
Они обнаружили, что уровни P-eIF2a были мощным предиктором худших исходов у пациентов с опухолями с мутантным PTEN: только 4 процента таких опухолей с низким P-eIF2a продолжали распространяться после операции, в то время как 19 процентов пациентов с высоким P-eIF2a исчезли. на развитие метастазов, и многие в конце концов умерли. Фактически, наличие мутаций PTEN и высокий уровень P-eIF2a в опухолях простаты превзошел текущий стандартный тест (CAPRA-S), используемый для оценки риска прогрессирования рака после операции.
ISRIB выборочно убивает агрессивный рак простаты
Затем исследователи изучили, может ли блокирование подавления синтеза белка P-eIF2a эффективно убить агрессивный рак простаты, сказал Нгуен, который был одним из ведущих авторов новой статьи: "Как только мы поняли, что эти виды рака активируют часть UPR, чтобы тормозить собственный синтез белка, мы начали спрашивать, что произойдет с раком, если вы уберете тормоза."
Исследователи сотрудничали с биохимиком UCSF Питером Уолтером, доктором философии, чья лаборатория недавно идентифицировала молекулу под названием ISRIB, которая обращает вспять эффекты активности P-eIF2a. (Уолтер и нейробиолог из UCSF Сюзанна Рози, доктор философии, показали, что ISRIB может повысить познавательную способность и восстановить память после серьезного повреждения мозга у грызунов – вероятно, за счет восстановления производства белков, необходимых для обучения, в поврежденных клетках мозга.)
Конн протестировал ISRIB на мышах с опухолями простаты и в линиях раковых клеток человека и обнаружил, что препарат подвергает агрессивные раковые клетки, несущие комбинированные мутации PTEN / MYC, их полному стремлению к синтезу белка, вызывая их самоуничтожение. Интересно, что она обнаружила, что препарат мало влияет на нормальные ткани или даже на менее агрессивные раковые образования, в которых отсутствует мутация MYC. У мышей опухоли предстательной железы PTEN / MYC начали уменьшаться в течение 3 недель лечения ISRIB и не вырастали снова после 6 недель лечения, в то время как опухоли, содержащие только PTEN, увеличились на 40 процентов.
Для дальнейшего изучения потенциального использования ISRIB против агрессивного рака простаты человека, Нгуен имплантировал образцы рака простаты человека мышам "ксенотрансплантаты, полученные от пациентов" (PDX), который исторически был безуспешным в исследованиях рака простаты.
В одном эксперименте исследователи трансплантировали разные группы мышей с клетками из двух опухолей, извлеченных у одного и того же пациента с раком простаты: один набор клеток из первичной опухоли простаты пациента, а другой – из соседней метастатической колонии в лимфатическом узле пациента. Они обнаружили, что мышам имплантировали клетки из метастатического образца, что показало ожидаемые "агрессивный" протеомный профиль с высокими уровнями MYC, низким PTEN и высоким P-eIF2a – наблюдалось резкое уменьшение опухоли и увеличивалась выживаемость при лечении ISRIB, в то время как у мышей, которым имплантировали клетки из менее агрессивной первичной опухоли предстательной железы, наблюдалось только временное замедление роста опухоли.
Авторы использовали третью PDX-модель метастатического рака простаты, чтобы оценить, может ли блокирование UPR эффективно лечить прогрессирующее кастрационно-резистентное заболевание: они показали, что трансплантированные опухоли, которые обычно распространяются и убивают мышей в течение 10 дней, были значительно сокращены, а жизни животных значительно расширен при лечении ISRIB.
"Вместе эти эксперименты показывают, что блокирование передачи сигналов P-eIF2α с помощью ISRIB как замедляет прогрессирование опухоли, так и убивает клетки, которые уже прогрессировали или метастазировали, чтобы стать более агрессивными," Конн сказал. "Это очень интересно, потому что поиск новых методов лечения резистентного к кастрации рака простаты является насущной и неудовлетворенной клинической потребностью."
Исследователи надеются, что это открытие быстро приведет к клиническим испытаниям ISRIB или связанных с ним препаратов для пациентов с запущенным агрессивным раком простаты. "Большинство молекул, убивающих рак, также убивают нормальные клетки," Руджеро сказал. "Но с ISRIB мы открыли прекрасное терапевтическое окно: нормальные клетки не затронуты, потому что они не используют этот аспект UPR для управления синтезом белка, но агрессивные раковые клетки без него не обойдутся."
"Единственный побочный эффект, о котором мы знаем," Конн добавил, "может ли этот препарат сделать вас умнее?."