Рак простаты, общеизвестно устойчивый к иммунотерапии из-за своей иммунологически прохладной природы, запускает два пути охлаждения иммунной атаки после того, как один иммунотерапевтический препарат запускает иммунную систему, сообщают исследователи из онкологического центра Андерсона Университета Техаса в журнале Nature Medicine.
Основываясь на своих выводах, в марте исследователи начали клиническое испытание рака простаты IV стадии, в котором сочетаются два препарата, которые нацелены на отдельные тормоза иммунной системы. Ингибиторы контрольных точек в значительной степени неэффективны по отдельности против болезни. Их результаты также впервые указывают на то, что на опухоли человека третий тормоз, называемый VISTA, потенциально ингибирует иммунный ответ.
"Мы знаем, что рак простаты иммунологически холодный или тихий, с очень небольшим проникновением иммунных клеток в опухоли или окружающую их микросреду," сказал руководитель исследования Падмани Шарма, М.D., Ph.D., профессор кафедры онкологии и иммунологии мочеполовой медицины.
"В нашем исследовании изучалось, можем ли мы увеличить инфильтрацию иммунных клеток, комбинируя антигормональный препарат Люпрон с двумя циклами приема ингибитора контрольной точки ипилимумаба перед операцией у пациентов с местнораспространенным раком простаты," Шарма сказал.
Ингибиторы иммунных контрольных точек лечат Т-клетки, лейкоциты, которые являются целевым оружием иммунной системы, освобождая их для атаки на опухоли, блокируя белки на поверхности Т-клеток, которые их отключают. Ипилимумаб блокирует CTLA4 на Т-клетках, первой известной иммунной контрольной точке, позволяя им атаковать. "Нелеченый рак простаты – это в значительной степени пустыня для Т-клеток," сказал соавтор Джим Эллисон, доктор философии.D., кафедра иммунологии.
Ипилимумаб вводит Т-клетки, но активирует PD-L1
Иммунный анализ хирургически удаленных опухолей показал высокий уровень проникновения в опухоли активированных Т-клеток. "Но мы не увидели каких-либо полных ответов среди 16 пациентов с раком простаты, поэтому заподозрили, что в игру вступили другие механизмы подавления иммунитета," Шарма сказал.
Геномный и иммунный анализ опухолей выявил повышенные уровни иммуносупрессивных PD-L1 и VISTA. Т-клетки и другие иммунные клетки, обнаруженные в опухолях, также имеют повышенные уровни обоих белков.
PD-L1 соединяется с иммунной контрольной точкой PD1 на Т-клетках, активируя PD1 для отключения Т-лимфоцитов. Ряд препаратов, блокирующих PD1, одобрен для лечения запущенной меланомы, лимфомы Ходжкина, рака легких, почек, мочевого пузыря, головы и шеи. Ингибиторы PD1 не работают там, где ранее не было проникновения Т-клеток в опухоли.
"Мы пришли к выводу, что введение Т-клеток в опухоли будет первым шагом, но затем следующим шагом будет блокирование PD-L1 и VISTA," Шарма сказал.
Эти результаты лежат в основе клинического испытания комбинации иммунотерапии: ипилимумаб для переноса Т-клеток в опухоль и ингибитор PD1 ниволумаб для подавления ответа PD-L1 / PD1, который следует. В испытание, возглавляемое Шармой, будут включены 90 пациентов в девяти центрах по всей стране.
Шесть методов лечения, одобренных для лечения метастатического, устойчивого к кастрации рака простаты, увеличивают выживаемость, но ни один из них не дает устойчивых результатов. Ниволумаб не дал никаких ответов в небольшом клиническом исследовании. В то время как ипилимумаб не подтвердил преимущества в отношении выживаемости в двух клинических испытаниях фазы III, небольшая группа пациентов имела долгосрочные ответы.
Ориентация на VISTA
VISTA блокирует иммунный ответ на мышиных моделях рака человека. В лабораторных исследованиях команда подтвердила, что антитело, сбивающее с толку VISTA, освобождает Т-клетки для атаки на раковые клетки.
Ингибитор VISTA проходит фазу I клинических испытаний для оценки безопасности и дозы, но Шарма отмечает, что препарат также можно комбинировать в клинических испытаниях рака простаты после завершения фазы I.
По словам Эллисон, лиганд, активирующий VISTA, не был идентифицирован. Выводы команды представляют собой первый отчет об экспрессии VISTA на Т-клетках в опухолях человека.
Бесполезные макрофаги
Исследователи также обнаружили, что белые кровяные тельца называются макрофагами – по-латыни "большие едоки"- также страдают от лечения ипилимумабом. Макрофаги поглощают и переваривают микробы, кусочки клеточного мусора, опухолевые клетки и другие мелочи как часть иммунного ответа.
Они также биполярны. В форме M1 они активно способствуют иммунному ответу. В M2 они находятся в режиме восстановления, помогая постиммунному восстановлению. Режим M2 способствует росту и выживанию рака.Шарма, Эллисон и его коллеги обнаружили, что макрофаги после лечения ипилимумабом экспрессировали много PD-L1 и VISTA и находились в режиме M2.
Последовательный иммунный мониторинг
"В этой статье подчеркивается важность изучения иммунного ответа в долгосрочном плане," Шарма сказал. "Наблюдение за иммунным ответом в какой-то момент времени не отражает того, что происходит, потому что иммунная система очень динамична. Таким образом, исходный отбор образцов опухолей простаты показывает минимальный иммунный инфильтрат. Вы можете изменить это с помощью ипилимумаба, но какие еще изменения становятся невероятно важными.
"Понимание этих изменений с помощью биопсий после лечения или во время лечения важно для разработки рациональных стратегий сочетания этих иммуномодулирующих препаратов," она сказала.По словам Шарма, дооперационные клинические испытания, также называемые испытаниями окна возможностей, позволяют исследователям многому научиться у небольшого числа пациентов, что поможет им разработать более масштабные испытания.
Иммунный мониторинг серийных биопсий, взятых до, во время и после лечения, является центральным аспектом платформы иммунотерапии доктора медицины Андерсона, которую совместно возглавляют Шарма и Эллисон, и которая обеспечивает иммунный мониторинг для 100 клинических испытаний. Платформа является частью программы MD Anderson Moon Shots Program, направленной на ускорение разработки новых методов лечения, профилактики и раннего обнаружения на основе научных достижений.
Ответ пациента
В исследовании лупрон-ипилимумаб участвовали 17 пациентов, 16 завершили лечение и операцию и один умер от сердечного осложнения до операции. У шести пациентов рак прогрессировал, а у 10 не было признаков прогрессирования в течение как минимум 3 лет.5 лет. Все 16 остались живы 3.5 лет после операции.
Все 17 испытали побочные эффекты, связанные с иммунной системой, у восьми из них наблюдались наиболее серьезные побочные эффекты 3 или 4 степени, включая воспаление толстой кишки, поджелудочной железы или гипофиза и повышение уровня ферментов трансаминаз в печени. Все лечились кортикостероидами и другими иммуносупрессивными препаратами.
Комбинация ипилимумаб-ниволумаб используется в клинических испытаниях для лечения других видов рака, в первую очередь метастатической меланомы. В рандомизированном исследовании с участием 937 пациентов комбинация дала общий ответ 57.7 процентов, что превосходит любой препарат в отдельности по скорости ответа и выживаемости без прогрессирования. У 55 процентов пациентов, принимавших комбинацию, наблюдались нежелательные явления 3 или 4 степени, связанные с лечением. В исследовании комбинации простаты есть протоколы для распознавания и лечения побочных эффектов, связанных с иммунной системой.