Исследователи из Медицинской школы Питтсбургского университета, возможно, обнаружили "Ахиллесова пята" в ключевом белке ВИЧ. В результатах, опубликованных сегодня в Интернете в журнале Chemistry and Biology, они показали, что нацеливание на это уязвимое место может остановить репликацию вируса, потенциально препятствуя прогрессу ВИЧ-инфекции в полномасштабный СПИД.
Предыдущие исследования показали, что небольшой белок ВИЧ, называемый Nef, взаимодействует со многими другими белками в инфицированных клетках, помогая вирусу размножаться и скрываться от иммунной системы. Группа Питта разработала способ отслеживания активности Nef в протоколах высокопроизводительного скрининга лекарств, связав его с ферментом Hck, который активируется Nef в ВИЧ-инфицированных клетках, объяснил старший автор Томас Э. Смитгалл, доктор философии.D., Уильям С. МакЭллрой Профессор и заведующий кафедрой микробиологии и молекулярной генетики.
"Мы предположили, что агенты, которые предотвращают обычное взаимодействие Nef с другими белками, могут остановить репликацию ВИЧ и инфицирование других клеток," Доктор. Смитгалл сказал. "Для этого исследования мы разработали автоматическую процедуру скрининга и протестировали почти 250 000 соединений, чтобы найти те, которые могут блокировать активность Nef."
Одно из обнаруженных ими соединений, названное B9, казалось, особенно эффективно блокирует Nef. В последующих экспериментах группа исследователей изучила, как B9 достиг этого, и обнаружила, что он может предотвратить взаимодействие двух молекул Nef с образованием димеров так же эффективно, как мутации в критической области поверхности белка. Неспособность Nef димеризоваться, следовательно, ухудшает его функцию в процессе репликации вируса.
"Этот карман, где B9 связывается с Nef и где Nef образует димер, указывает на то, что это горячая точка или ахиллесова пята, которая может представлять новую мишень для лекарств от ВИЧ," Доктор. Смитгалл сказал. "Наши эксперименты с пробирками и клеточными культурами показывают, что блокирование этого сайта останавливает репликацию ВИЧ."
Команда работает с медицинскими химиками из Института открытия лекарств Питтсбургского университета (DDI), чтобы найти аналоги B9, обладающие терапевтическим потенциалом, и планируют оценить их на животных моделях ВИЧ / СПИДа.