Ингибитор онкопротеина TM оказался эффективным в подавлении онкогена c-Myc, который усиливается примерно в половине всех опухолей человека и, таким образом, убивает раковые клетки.
Исследователи Корнелла из медицинских кампусов Итака и Вейл Корнелл совместно разработали ингибитор фермента, который показывает эффективность против нескольких типов рака, в первую очередь лейкемии, рака груди и колоректального рака.
Их работа сосредоточена на онкопротеине c-Myc, который амплифицируется почти в половине всех опухолей человека, и на ферменте SIRT2, который играет важную роль в жизнеспособности нескольких линий рака.
С соединением, известным как TM (соединение тиомиристоиллизина), группа смогла ингибировать SIRT2, снизить уровень белка c-Myc и подавить рост опухоли на лабораторных моделях рака груди на мышах. В долгой гонке за лекарством от болезни, от которой ежегодно умирают более 8 миллионов человек во всем мире, эта работа может стать еще одним важным шагом вперед.
Их работа подробно описана в статье, опубликованной 14 марта в журнале Cancer Cell.
"Это началось с фундаментальной науки, и базовое исследование привело нас к этому пути, который выглядит очень многообещающим. Мы очень надеемся, что через несколько лет мы сможем разработать эффективное противораковое лекарство," сказал со-ведущий автор Хенинг Линь, профессор химии и химической биологии в Колледже искусств и наук и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.
В команду входят старший соавтор Параскеви Гианнакаку, профессор фармакологии в медицине Weill Cornell Medicine. Грант на посевной материал между кампусами Корнельского университета помог поддержать эту работу.
"Это было частью продолжающегося сотрудничества – по крайней мере, в течение последних трех лет," Giannakakou сказал. "Это пример силы сотрудничества между университетами, особенно между учеными и клиническими исследователями из Weill Cornell, мозгового штурма и частого общения."
Предыдущие усилия по разработке ингибиторов для нацеливания на класс ферментов сиртуинов, который включает SIRT2, были ограничены недостаточной эффективностью и / или селективностью. Разрабатывая и тестируя ТМ вместе с тремя другими подобными соединениями, группа Линя обнаружила, что ТМ демонстрирует превосходную способность и селективность ингибировать белок SIRT2.
Группа отправила ТМ в Программу развивающей терапии Национального института рака для скрининга примерно 60 линий раковых клеток. Результаты показали, что 10 микрон ТМ подавлял 36 из 56 клеточных линий более чем на 50 процентов, включая все лейкемии и все линии клеток колоректального рака, кроме одной.
Лин сказал, что открытие было немного неожиданным, учитывая первоначальную цель.
"Когда мы создавали ТМ, мы думали о таргетинге на SIRT6," – сказал он, имея в виду другой фермент в семействе белков сиртуинов. "В то время мы не знали, что у SIRT2 есть эта активность."
Фактически, существовало мнение, основанное на двух предыдущих исследованиях, что фермент SIRT2 на самом деле может быть супрессором опухоли и что его нацеливание может способствовать образованию опухоли. Оказалось, что это не так; они провели несколько линий экспериментов, чтобы продемонстрировать, что противораковый эффект ТМ достигается за счет ингибирования SIRT2.
Гианнакаку сказал, что сотрудничество, которое включало конференц-связь и обмен идеями, привело к открытию соединения c-Myc.
"На сегодняшний день у нас действительно нет ничего сильного против c-Myc," она сказала. "Большинство ингибиторов действуют косвенно – они нацелены на что-то еще, а затем нацеливаются на c-Myc. ТМ – это то же самое, но она показывает очень многообещающую активность как in vivo, так и in vitro. У него есть потенциал для превращения в клиническое соединение."
Сотрудник и старший соавтор Роберт Вайс, профессор молекулярной генетики факультета биомедицинских наук Колледжа ветеринарной медицины, руководил исследованиями на мышах в этой работе.
"Я думаю, это действительно захватывающее событие," он сказал. "Наблюдение за тем, что эта небольшая молекула влияет на онкопротеин c-Myc, потенциально имеет большое значение, поскольку Myc причастен к очень многим видам рака."
Один из недостатков, с которым должна столкнуться группа, – это ограниченная растворимость и биодоступность ТМ. Лин считает, что, улучшая растворимость и биодоступность в будущем, они могут еще больше улучшить противораковое действие ТМ.
Эта последняя работа основана на ранее опубликованных исследованиях группы Линя, включая статьи в 2011 и 2013 годах, и является доказательством, по словам Линь, важности фундаментальных исследований, которые проводят он и его коллеги.
"Для меня это говорит о важности фундаментальной науки," он сказал. "Если вы действительно что-то понимаете, это поможет вам сделать полезные переводческие открытия. Очень приятно использовать основное открытие для улучшения человеческой жизни."