Новое исследование может прояснить, как возникают и развиваются воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), состояния, которые включают язвенный колит и болезнь Крона.
Ученые из Медицинской школы Университета Эмори показали, как иммунная система может компенсировать "дырявый кишечник" и предотвратить заболевания у мышей, которые подвержены воспалению кишечника. Эти результаты могут объяснить, почему некоторые люди, предрасположенные к развитию ВЗК, заболевают или не заболевают.
Результаты будут опубликованы онлайн в сентябре. 13 в журнале Immunity.
"Наши результаты показывают, что при хронической дырявом кишечнике необходимо наличие дефектов иммунной системы для развития ВЗК," говорит старший автор Чарльз Паркос, доктор медицинских наук, профессор патологии и лабораторной медицины Медицинской школы Университета Эмори.
"Нарушение кишечного барьера может произойти в результате кишечных инфекций или стресса. Нормальный ответ включает несколько компонентов иммунной системы, которые помогают залечить травму, одновременно контролируя вторжение бактерий. Когда этот нормальный ответ является неполноценным и существует неплотный барьер, увеличивается риск развития ВЗК."
Паркос и соавтор Тим Деннинг, доктор философии, доцент педиатрии, и их коллеги изучали мышей с дефицитом белка под названием JAM-A (соединительная молекула адгезии A). JAM-A – важный регулятор эпителиального барьера в кишечнике. Деннинг описывает JAM-A и другие "плотные контакты" молекулы, образующие уплотнение между эпителиальными клетками, как застежка-молния, которая удерживает бактерии от остального тела.
Мыши с дефицитом JAM-A имеют "дырявый кишечник," Это означает, что химические вещества и бактерии могут легче проникать из кишечника в остальную часть тела. Прохождение бактерий через стенку кишечника в организм может вызвать воспаление и заболевание. У мышей с дефицитом JAM-A больше бактерий в печени и лимфатических узлах, и они более восприимчивы, чем обычные мыши, к химическому лечению (DSS), которое вызывает колит (воспаление кишечника). Удивительно, но, несмотря на эти дефекты, у мышей с дефицитом JAM-A не развивается спонтанный колит.
"Это ситуация, которая может быть аналогична родственникам первой степени родства людей с болезнью Крона," Parkos говорит. "У некоторых из этих людей повышенная кишечная проницаемость, что говорит о том, что они более подвержены развитию болезней, но они не болеют. Проницаемость кишечника также временно увеличивается у нормальных людей в зависимости от того, что мы едим и пьем, но болезни не возникает. Мы думаем, что иммунная компенсация – это то, что защищает организм в этих условиях."
Исследователи хотели выяснить, какие типы иммунных клеток ответственны за этот компенсаторный эффект. С этой целью они лечили мышей с дефицитом JAM-A антителами, которые истощили определенные типы иммунных клеток, или, в некоторых случаях, исследовали мышей с дополнительными генетическими изменениями в сочетании с дефицитом JAM-A. Они обнаружили, что тип иммунных клеток, CD4 + Т-клетки, необходим для выработки сигналов, которые стимулируют выработку типа антител, IgA. IgA особенно важен для ограничения проникновения бактерий в кишечник.
"У нормальных мышей иммунные клетки, такие как CD4 + T-клетки и IgA-продуцирующие B-клетки, не играют большой роли в вызванном DSS колите," Деннинг говорит. "Но если у мышей уже есть утечка, иммунная система играет важную роль."
В нормальных условиях В-клетки необходимы для выработки IgA, который помогает предотвратить проникновение бактерий через стенку кишечника. Хотя дефекты производства только одного IgA не приводят к колиту, наличие хронической проницаемой кишки в сочетании с дефицитом IgA приводит к повышенной восприимчивости к аномальному воспалению кишечника, в котором участвуют другие типы иммунных клеток. Во время воспаления кишечника количество JAM-A в эпителии может уменьшаться, что еще больше ослабляет кишечный барьер.
"Возникает вопрос типа «курица или яйцо» относительно того, что на первом месте – воспаление или изменения кишечного барьера," Parkos говорит. "Многие люди с ВЗК сообщают, что их первый тяжелый эпизод был вызван стрессовым событием или кишечным заболеванием, и вполне возможно, что эти события служат спусковым крючком, который запускает порочный круг измененного барьера и воспаления."