Команда ученых во главе с доктором. Мишель Дежарден из Монреальского университета и доктор. Хайди МакБрайд из Монреальского неврологического института и больницы (MNI) Университета Макгилла обнаружила, что два гена, связанные с болезнью Паркинсона (БП), являются ключевыми регуляторами иммунной системы, обеспечивая прямые доказательства связи болезни Паркинсона с аутоиммунным заболеванием.
Используя как клеточные, так и мышиные модели, команда показала, что белки, продуцируемые двумя генами, известными как PINK1 и Parkin, необходимы для предотвращения обнаружения клеток и их атаки иммунной системой.
Когда PINK1 и Parkin дисфункциональны, как в случае подгруппы пациентов с болезнью Паркинсона, клетки отображают на своей поверхности небольшие части белков, известных как антигены, происходящие из митохондрий. Присутствие этих антигенов на поверхности клетки вызывает активацию иммунных клеток, называемых лимфоцитарными Т-клетками. Эти Т-клетки, которые могут проникать в мозг, обладают способностью разрушать любую клетку, отображающую митохондриальные антигены на своей поверхности.
Болезнь Паркинсона вызывается гибелью нейронов, продуцирующих дофамин, в головном мозге. Сверхактивная иммунная система из-за дисфункциональных генов PINK1 и Паркина может объяснить, почему дофаминергические нейроны умирают у пациентов с болезнью Паркинсона. Это указывает на то, что болезнь Паркинсона может быть одним из многих аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз, диабет 1 типа, ревматоидный артрит и волчанку. Аутоиммунное заболевание – это заболевание, при котором собственная иммунная система организма атакует здоровые клетки.
Исследователи подозревали, что митохондрии, органеллы внутри клеток, которые отвечают за производство энергии и других метаболитов, играют роль в болезни Паркинсона. Было широко распространено мнение, что митохондрии у пациентов с болезнью Паркинсона повреждаются, создавая токсичное скопление сломанных митохондрий, что в конечном итоге приводит к гибели нейронных клеток. Однако было сложно предоставить доказательства того, что это действительно происходит на животных моделях.
Новые результаты команд Дежардена / Макбрайда, связывающие PD с аутоиммунными механизмами, опубликованные в престижном журнале Cell 23 июня, были подтверждены на мышиной модели болезни Паркинсона, где PINK1 или Parkin отсутствуют.
"Клиницисты показали, что в головном мозге пациентов с БП активируется иммунная система," говорит доктор. Диана Матеуд, научный сотрудник Монреальского университета и первый автор статьи. "Наше исследование объясняет, как атака иммунной системы может быть причиной разрушения дофаминергических нейронов во время болезни. В настоящее время мы проверяем, приводят ли аутоиммунные механизмы к потере дофаминергических нейронов у мышей, и разрабатываем системы, чтобы распространить наше исследование на нейроны человека."
"Считалось, что презентация антигена не играет прямой роли в болезни Паркинсона," говорит Макбрайд. "В то время как большинство лабораторий следуют за моделью «токсичных митохондрий», наш путь привел нас к наблюдению за болезнью Паркинсона с другой точки зрения. Наш подход, сосредоточенный на иммунной системе, привел нас к другому пути, где мы смогли заметить, что аутоиммунитет, вероятно, будет играть важную роль в прогрессировании заболевания."
Теперь, когда установлена связь между двумя ключевыми генами, участвующими в патологии болезни Паркинсона и аутоиммунными механизмами, следующим шагом будет разработка лекарств, которые могут ограничивать презентацию митохондриальных антигенов. Примечательно, что механизм, с помощью которого представлены митохондриальные антигены, включает процесс образования везикул, первоначально описанный группой МакБрайда, предлагая молекулярные мишени для разработки новых лекарств в попытке заблокировать этот процесс.
Выводы исследователей также могут привести к более эффективному лечению других заболеваний. "Мы думаем, что наше исследование меняет парадигму, потому что мы определили новый биологический путь, связывающий митохондрии с иммунными механизмами при болезни Паркинсона. Это открывает возможность использовать методы лечения, основанные на модуляции иммунной системы, что уже сделано для лечения других заболеваний," говорит Дежарден. "Интересно, что роль, которую играют PINK1 и Паркин в ограничении презентации митохондриальных антигенов, может не только регулировать процесс, влияющий на болезнь Паркинсона, но также может влиять на другие аутоиммунные заболевания, такие как диабет и волчанка, а также первичный билиарный цирроз, где связь с митохондриальным антигеном презентация наблюдалась."
"В этой статье предлагается совершенно новый механизм, с помощью которого эти рецессивные унаследованные мутации могут приводить к нейродегенерации," говорит Джон Стессл, профессор и глава неврологии Университета Британской Колумбии & Vancouver Coastal Health и бывший директор Тихоокеанского исследовательского центра Паркинсона. "Большой интерес вызывает потенциальная роль воспаления при БП. Предыдущие исследования Parkin и PINK1 были сосредоточены на нарушении функций митохондриального домашнего хозяйства. Хотя текущие результаты могут быть явно связаны, они предлагают совершенно новый подход к разработке таргетных методов лечения. Следует помнить, что это редкие причины болезни Паркинсона, и их отношение к доминантно наследуемым и спорадическим формам болезни еще предстоит определить."