Исследователь Массачусетской больницы общего профиля (MGH) обнаружил, что повышенная экспрессия ангиогенного фактора VEGF-A способствует трем распространенным связанным со старением глазным состояниям – обеим версиям возрастной дегенерации желтого пятна (AMD) и катаракты – в модели на животных. Хотя известно, что VEGF-A связан с неоваскулярной или «влажной» AMD, было неизвестно, является ли он прямой причиной этого состояния. Его роль в «сухой» AMD была еще менее очевидной, а его вклад в формирование катаракты был совершенно неожиданным.
"Наше открытие, что общие патологические механизмы способствуют возникновению этих трех состояний, определяет потенциальные молекулярные мишени для лечения или даже предотвращения их развития," говорит Александр Марнерос, доктор медицинских наук, Исследовательского центра кожной биологии MGH, автор статьи, опубликованной в EMBO Molecular Medicine. "Выявление последующих механизмов, с помощью которых VEGF-A влияет на развитие этих заболеваний, может привести к новым методам лечения, которые не имеют побочных эффектов блокирования самого VEGF-A."
Одной из основных причин потери зрения у людей старше 50 лет, AMD является разрушение пигментного эпителия сетчатки – слоя клеток у основания светочувствительной сетчатки глаза. Самый распространенный тип ВМД, сухая ВМД, приводит к истончению тканей желтого пятна – центральной части сетчатки – и отложению небольших отложений под сетчаткой. Менее распространенная влажная AMD включает аномальное разрастание кровеносных сосудов под сетчаткой, которое может протекать и повреждать светочувствительные клетки сетчатки. Обе формы AMD приводят к нечеткости и потенциальной потере центрального поля зрения, но влажная AMD обычно прогрессирует намного быстрее.
Известно, что уровни VEGF-A повышаются в глазах людей с влажной AMD, и для замедления прогрессирования состояния могут быть прописаны ингибиторы VEGF-A. Но длительное лечение становится менее эффективным и может фактически повредить сетчатку, вероятно, из-за ингибирования благоприятных эффектов VEGF-A. Также не было известно, напрямую ли повышенный VEGF-A вызывает какую-либо форму AMD или является следствием других патологий старения.
Несколько распространенных возрастных заболеваний глаз были связаны с гипоксией – снижением поступления кислорода – и с окислительным стрессом из-за производства форм кислорода, которые вступают в реакцию с другими молекулами. Поскольку известно, что VEGF-A индуцирует производство этих активных форм кислорода, Марнерос предположил, что он может играть важную роль в цикле, в котором гипоксия и окислительный стресс вызывают экспрессию VEGF-A, что стимулирует дальнейший окислительный стресс, приводящий к этим патологическим состояниям.
Используя модель мыши, в которой VEGF-A экспрессируется в два-три раза выше нормального уровня, аналогично тому, что наблюдается у стареющих людей, Марнерос сначала обнаружил, что этот уровень повышенной экспрессии VEGF-A в сетчатке действительно приводит к различным видам повреждения, наблюдаемые как при влажной, так и при сухой AMD. Неожиданным открытием стало то, что VEGF-A также экспрессировался в хрусталике, который не имеет сосудистой системы, и что его сверхэкспрессия на модели мышей увеличивает маркеры окислительного стресса в хрусталике и ускоряет образование катаракты.
Поскольку повреждение тканей, вызванное окислительным стрессом, включает активацию воспалительных процессов белковым комплексом, называемым инфламмасомой NRLP3, Марнерос исследовал его роль в патологиях старения глаза, вызванных VEGF-A. Его эксперименты показали, что чрезмерный рост кровеносных сосудов при влажной AMD стимулируется NRLP3-опосредованной инфламмасомой активацией воспалительного фактора IL-1β и может быть предотвращен путем ингибирования специфических компонентов инфламмасомы NRLP3.
Также было обнаружено, что активация IL-1β участвует в повреждении сетчатки, подобном сухому AMD, наблюдаемому на модели мышей, даже в областях без чрезмерного разрастания сосудов. Но в линиях мышей со сверхэкспрессией VEGF-A и инактивацией определенных генов, важных для инфламмасомы NRLP3, характерной дегенерации сетчатки не наблюдалось. Сверхэкспрессия IL-1β также наблюдалась в хрусталиках мышей с катарактой, индуцированной VEGF-A. Инактивация компонентов инфламмасомы NRLP3 ингибировала образование аномальных катаракт, вызванных VEGF-A, а также замедляла нормальное развитие катаракты у неизмененных стареющих мышей.
"Наши результаты показывают, что нацеливание на компоненты инфламмасомы NRLP3 может быть стратегией как для предотвращения, так и для подавления этих распространенных заболеваний глаз без потери полезных эффектов VEGF-A," говорит Марнерос, доцент дерматологии Гарвардской медицинской школы.
"Эти результаты обеспечивают доклиническую основу для будущих клинических исследований, которые могут определить, может ли терапевтическое воздействие на инфламмасому NLRP3 или IL-1β ингибировать проявление возрастной катаракты или AMD у пациентов." Исследование было поддержано грантом Национального института глаза R01-EY019297 и Фондом BrightFocus.