Лекарства, нацеленные на BRAF и MEK при раке, показали себя многообещающими при лечении подмножества меланомы, несущей мутацию в гене BRAF, но обычно возникает лекарственная устойчивость, сводящая на нет эффективность этих препаратов и ограничивая выживаемость пациентов. Исследования показали, что у опухолей есть два общих способа противостоять этому подходу. До сих пор эти механизмы устойчивости считались отдельными, но новое исследование, проведенное онкологическим центром Абрамсона при Пенсильванском университете, впервые показало, что они действительно связаны недавно идентифицированным процессом, называемым транслокацией ER – где первый механизм приводит к цепной реакции, активирующей второй. Кроме того, поскольку уже существуют лекарства, которые могут блокировать некоторые этапы транслокации ER, это открытие потенциально открывает двери для новых подходов к преодолению устойчивости к лечению. Сегодня исследователи опубликовали свои выводы в Cancer Discovery.
Мутации BRAF происходят в генетическом пути, известном как MAPK, и, как известно, они вызывают рост опухоли при меланоме. Эта мутация обычно нацелена на комбинацию ингибиторов BRAF, а также препаратов, называемых ингибиторами MEK. Они блокируют ERK, который является важным белком в пути MAPK. Комбинация привела к более высокому уровню ответа при меланоме, но устойчивость является обычным явлением. Первый распространенный механизм устойчивости заключается в том, что ERK находит способ реактивировать себя, обходя предполагаемое воздействие ингибитора. Второй распространенный механизм устойчивости называется аутофагией – процесс, при котором раковые клетки перерабатывают свои собственные части, чтобы выжить.
"В этом исследовании мы не только определили, как реактивируется ERK, но и выяснили, что именно эта реактивация фактически увеличивает аутофагию," сказал старший автор исследования Рави К. Амаравади, доктор медицинских наук, доцент кафедры гематологии-онкологии в Медицинской школе Перельмана Пенна и соруководитель программы лечения рака в онкологическом центре Абрамсона.
Исследователи обнаружили, что когда клетки меланомы подвергаются действию ингибиторов BRAF и MEK, белки пути MAPK, включая ERK, перемещаются из части клетки, называемой цитоплазмой, в другую, называемую эндосплазматическим ретикулумом (ER). Исследователи называют это движение, "Транслокация ER," и они обнаружили, что это необходимо для реактивации ERK, которая затем увеличивает аутофагию. Таким образом, эта работа связывает два наиболее распространенных механизма устойчивости к этим методам лечения, реактивацию ERK и аутофагию, в один единый путь, контролируемый транслокацией ER.
"Насколько нам известно, это первый раз, когда кто-либо показал, что транслокация ER белков MAPK является регулируемым процессом, который приводит к лекарственной устойчивости, что является важным концептуальным достижением в этой области," сказал ведущий автор исследования Рани Оджа, Ph.D., постдокторант в лаборатории Амаравади.
Исследователи отмечают, что, поскольку таргетные методы лечения уже существуют для подавления отдельных элементов этого регулируемого процесса, который контролирует транслокацию ER, возможно разработать комбинированную терапию, способную блокировать как реактивацию ERK, так и аутофагию, тем самым принося пользу большему количеству пациентов.