Возможно, единственное, что можно сказать о глиобластоме, вызванной раком головного мозга, – это то, что она относительно редка. В остальном новости плохие. Это почти всегда приводит к летальному исходу, как правило, поражает людей в расцвете сил, а ограниченные возможности лечения мало изменились за десятилетия. Поэтому неудивительно, что многие исследователи полны решимости найти новые способы лечения этого малоизученного типа рака.
Один из подходов фокусируется на гене STAT3. В некоторых опухолях STAT3 играет роль онкогена, то есть гена, нормальные функции которого нарушаются, и в результате становится движущей силой в развитии опухоли. Очевидно, что блокирование STAT3 нанесет серьезный удар по таким опухолям.
Но новое исследование, проведенное командой Гарвардской медицинской школы, показало, что STAT3 не всегда является злодеем. В то время как он действительно ведет себя как онкоген в некоторых типах глиобластомы, в других он становится так называемым «геном-супрессором опухоли», типом гена, часто отвечающего за сдерживание изменчивых раковых клеток.
Другими словами, один и тот же ген в одном и том же раке может играть совершенно разную роль от одного человека к другому, в зависимости от генетических нюансов между людьми. Результаты появятся в Интернете 6 февраля в журнале Genes and Development.
«Это открытие закладывает основу для более индивидуализированного терапевтического вмешательства», – говорит Азад Бонни, доцент кафедры патологии Гарвардской медицинской школы и старший автор этого исследования. “И это действительно важно. Нельзя просто слепо лечить людей, подавляя STAT3.”
Когда большинство людей думают о клетках мозга, они думают о нейронах, тех клетках, чьи электрические сигналы порождают наше сознание. Но другой класс клеток мозга, называемый астроцитами (названный так из-за их сверхъестественного сходства со звездами), на самом деле в десять раз превышает число нейронов. Несмотря на свое название, астроциты играют менее блестящую роль, чем нейроны. Как правило, это поддерживающие клетки, выполняющие такие функции, как обеспечение нервной ткани питательными веществами и заживление рубцов. Однако почти все виды рака головного мозга возникают в астроцитах или в нервных стволовых клетках, которые генерируют астроциты.
Бонни, невролог и нейробиолог по образованию, решила исследовать генетическую этиологию глиобластомы, изучая, играют ли определенные регуляторные гены, контролирующие образование астроцитов во время нормального развития, роль в этих опухолях. Логика здесь проста: поскольку болезнь часто является нарушением нормального биологического процесса, чем больше мы понимаем, как клетки справляются с этим, тем лучше мы понимаем, что может пойти не так. И поскольку STAT3 является ключевым геном, который превращает нервные стволовые клетки в астроциты во время нормального развития, какова его роль в глиобластоме?"
Бонни и два ведущих автора, Нурия де ла Иглесия и Женевьев Конопка, в сотрудничестве с исследователями из лаборатории Рональда Де Пиньо в Институте рака Дана-Фарбер начали с генетической обработки астроцитов мышей, а затем поместили их во вторую группу мышей, чей иммунитет системы были скомпрометированы. Результаты их удивили.
Воспользовавшись ранее опубликованными данными, исследователи внимательно изучили, как два гена, EGFR и PTEN, чьи мутированные формы связаны с глиобластомой, влияют на функцию STAT3 в астроцитах. Группа Бонни обнаружила, что при мутации EGFR STAT3 является онкогеном; с мутацией PTEN, STAT3 является супрессором опухоли.
«EGFR в своем нормальном состоянии представляет собой трансмембранный рецептор, обычно выполняющий свои функции на поверхности клетки», – говорит Бонни. «Однако, когда он мутирует, мы обнаруживаем его в ядре клетки, взаимодействуя с STAT3, и превращая его в онкоген. Сам STAT3 не мутирован и не поврежден. Это процесс регулирования STAT3, который повреждается.”
С PTEN – совсем другая история. PTEN сам по себе является геном-супрессором опухоли. Когда PTEN отключается в астроцитах, у этих потенциальных опухолей все еще остается STAT3. Это связано с тем, что STAT3 обычно действует как супрессор опухолей в астроцитах. Однако по мере того, как больше PTEN становится неактивным, запускается каскад молекулярных событий с явной целью подавления функции STAT3 и, таким образом, перелома в клетках в сторону образования опухоли.
Исследователи подтвердили эти результаты и на опухолях глиобластомы человека.
«Вера в то, что STAT3 может быть только онкогеном, была довольно укоренившейся догмой в этой области, – говорит Бонни, – поэтому мы провели много-много экспериментов, чтобы убедиться, что это правильно. В моей лаборатории потребовалось несколько очень настойчивых исследователей, чтобы выполнить эту работу. В результате мы убедились в наших данных.”
Хотя глиобластома, как правило, встречается редко, STAT3 также участвует в раке простаты и молочной железы, поэтому эти результаты могут также отражаться на других типах опухолей.
Кроме того, результаты вносят вклад в растущий объем доказательств в пользу «персонализированной медицины», показывая, что многие типы рака содержат подгруппы, требующие различного лечения.
Источник: Гарвардская медицинская школа