В результате открытия, которое может иметь серьезные последствия для разработки вакцины против СПИДа, исследователи во главе с группой из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, входящего в состав Национального института здравоохранения, создали атомарную картину ключевой части вируса ВИЧ. поверхностный белок, как он выглядит, когда он связан с антителом, борющимся с инфекцией. В отличие от большинства постоянно мутирующих вирусов, этот белковый компонент стабилен и, что более важно, говорят исследователи, оказывается уязвимым для атаки со стороны этого специфического антитела, известного как b12, которое может нейтрализовать ВИЧ.
"Создание вакцины против ВИЧ – одна из величайших научных задач нашего времени," говорит директор NIH Элиас А. Зерхуни, М.D. "Исследователи NIH и их коллеги выявили брешь в защитной оболочке ВИЧ и тем самым открыли новые возможности для решения этой проблемы."
Исследовательскую группу возглавил Питер Квонг, Ph.D., Исследовательского центра вакцин NIAID (VRC). Его сотрудниками были другие ученые из NIAID и Национального института рака, NIH, а также исследователи из Института рака Дана-Фарбер, Бостон, и Исследовательского института Скриппса в Ла-Хойя, Калифорния. Их статья появилась в выпуске журнала Nature от 15 февраля и теперь доступна в Интернете.
"Эта элегантная работа доктора. Квонг и его коллеги предоставляют нам давно искомую картину точного взаимодействия между поверхностным белком gp120 ВИЧ и этим нейтрализующим антителом," говорит директор NIAID Энтони С. Фаучи, М.D. "Это открытие может помочь в разработке вакцины против ВИЧ, способной вызывать устойчивый ответ антител."
В течение многих лет разработчики вакцины против СПИДа были в тупике из-за, казалось бы, неограниченного количества способов, которыми ВИЧ ускользает от естественной и индуцированной вакцинами иммунной защиты. Примечания Dr. Квонг, "Чем больше мы узнавали о ВИЧ, тем больше понимали, сколько уровней защиты имеет вирус от атак иммунной системы." Например, ВИЧ не только быстро и непрерывно мутирует – подавляя попытки иммунной системы идентифицировать и уничтожить его, – вирус также покрыт молекулами сахара. Этот почти непроницаемый сахарный покров предотвращает проскальзывание антител и блокирование белков, которые вирус использует для захвата клетки и заражения ее.
В 1998 г. Квонг и его коллеги опубликовали первый рентгеновский снимок ядра gp120 ВИЧ, когда он прикрепляется к клеточному рецептору, известному как CD4. Это изображение дало исследователям представление о некоторых сайтах, посвященных вирусу, которые могут быть мишенями для лекарств или вакцин, но оно также показало степень перекрывающейся защиты ВИЧ. Например, ученые впоследствии узнали, что контакт CD4-gp120 заставляет gp120 изменять форму, вирусный обман, известный как конформационная маскировка, который действует для дополнительной защиты ВИЧ от атак иммунной системы.
В то время как более раннее исследование предоставило картину комплекса CD4-gp120, новое открытие показывает точное ступенчатое взаимодействие между gp120 и CD4. Исследователи обнаружили, что встреча gp120-CD4 начинается с очень сфокусированного контакта, а затем распространяется на более широкую поверхность, которая стабилизирует взаимодействие.
"Первый контакт подобен осторожному рукопожатию, которое затем превращается в сердечные медвежьи объятия," говорит Гэри Набел, M.D., Ph.D., директор VRC NIAID и соавтор новой статьи.
Эффективная вакцина против ВИЧ, вероятно, должна индуцировать антитела, которые могут распознавать и уничтожать несколько штаммов ВИЧ. Ученые искали такие широко нейтрализующие антитела, изучая кровь людей, чья иммунная система, кажется, удерживает вирус в страхе в течение длительных периодов времени – b12 – одно из этих редких, широко нейтрализующих антител.
До сих пор никому не удавалось определить детальную структуру b12 в комплексе с gp120. «Было чрезвычайно трудно кристаллизовать b12, связанный с gp120», – говорит д-р. Квонг, отчасти из-за изначально гибкой природы химических связей в gp120. Чтобы решить эту проблему, исследователи создали множество gp120 и в конечном итоге сделали белок достаточно жестким, чтобы запечатлеть его в комплексе с b12. Они увидели, что b12 связывает gp120 в той же точке, где gp120 изначально прикрепляется к CD4. Однако, в отличие от взаимодействий gp120-CD4, b12 может закрепляться на месте первого контакта CD4, не требуя изменения формы gp120 для создания стабильной связи между двумя молекулами. По сути, ученые обнаружили, что начальная точка контакта CD4 – это сайт слабости gp120, потому что это сайт узнавания, называемый эпитопом, для b12.
"Одна из наших основных целей – разработать вакцины против ВИЧ, которые могут стимулировать широкие нейтрализующие антитела," говорит доктор. Набель. "Структура этого эпитопа gp120 и его восприимчивость к атаке широко нейтрализующим антителом показывает нам критическую область уязвимости вируса, на которую мы можем нацеливаться с помощью вакцин. Это, безусловно, один из лучших потенциальных клиентов за последние годы."
Источник: Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний