Сильная мутация устойчивости, которая, по-видимому, возникла в меланоме после того, как пациент получил комбинацию таргетной терапии, вместо этого все время скрывался в опухоли, чтобы помешать лечению до его начала, сообщают исследователи из онкологического центра Андерсона Университета Техаса в Интернете на сайте Cancer. Открытие.
Исследователи проанализировали серию биопсий, взятых до и во время лечения, чтобы выявить ранее существовавшую мутацию, а затем разработали потенциальный способ нацелить ее проблемные способности.
Команда под руководством Лоуренса Квонга, доктора философии.D., доцент кафедры трансляционной молекулярной патологии, намеревалась найти механизмы устойчивости, которые возникают против комбинации ингибиторов MEK и CDK4, для лечения меланомы, имеющей мутацию в гене NRAS.
Мутация гена PIK3CA изначально представляла собой приобретенную вариацию устойчивости, возникшую после лечения. Повторно проанализировав биопсию перед лечением, Квонг и его коллеги смогли установить, что она была редкой, но присутствовала с самого начала, скрываясь на одной стороне опухоли.
Вариант PIK3CA начался редко, быстро распространился
"Наше исследование является первым, в котором измеряется несколько областей в биопсиях опухоли до лечения с высоким разрешением, а затем отслеживаются устойчивые мутации в течение многих лет лечения с помощью шести биопсий," Квонг сказал. "Мы можем сказать, что эта мутация началась редко, а затем быстро расширилась, поскольку ингибиторы MEK / CDK4 убили большое количество неустойчивых клеток."
Это открытие помогает установить, что такие ранее существовавшие мутации могут скрываться в опухоли пациента в 10 раз чаще, чем предполагалось ранее, и по-прежнему вызывать быструю лекарственную устойчивость, повышая вероятность того, что у других пациентов существуют еще более редкие мутации, ниже уровня обнаружения в настоящее время. технология.
"Прямо сейчас, когда мы обнаруживаем мутацию устойчивости после лечения, мы часто не знаем, возникла ли она из ниоткуда как новая мутация или существовала ранее, но не была обнаружена в исходной опухоли," Квонг сказал.
Понимание разницы может помочь сделать лечение более эффективным на более раннем этапе, отмечает Квонг, а выявление редких мутаций, географически изолированных в опухоли, потребует улучшения нашего подхода к анализу биопсий.
Мутации NRAS встречаются в 15-20 процентах меланом, и комбинация MEK / CDK4 часто изначально эффективна против этих опухолей, но возникает резистентность.
Первоначальный ответ, затем быстрое развитие
У 59-летней женщины со злокачественной меланомой III стадии обнаружена мутация NRAS в опухоли. Она участвовала в клиническом исследовании, в котором использовались ингибитор MEK и CDK4. После первоначального частичного ответа, заключающегося в снижении опухолевой нагрузки на 39%, быстро возникла резистентность к лечению, и болезнь прогрессировала и распространилась.
Секвенирование всего экзома устойчивой опухоли после лечения выявило мутацию PIK3CA, которая, как известно, способствует росту опухоли. Поскольку мутация была обнаружена только через 16 дней после начала лечения, Квонг и его коллеги решили повторно изучить биопсию перед лечением, в которой был взят образец одной области опухоли и не была обнаружена мутация PI3KCA.
Путем исследования семи областей образца биопсии с использованием метода амплификации, разработанного соавтором Дэвидом Чжаном, Ph.D., доцент кафедры биоинженерии в Университете Райса, команда обнаружила мутации PIK3CA в трех регионах. Ранее существовавшая мутация была редкой и географически рассредоточена в опухоли, что затрудняло ее обнаружение путем отбора проб в одном регионе.
Их результаты показывают, что отбор проб из нескольких регионов позволит выявить уже существующие устойчивые клетки – подход, который в настоящее время не был бы рентабельным, сказал Квонг, но, вероятно, станет более практичным по мере развития технологий.
Мутация PIK3CA также может быть обнаружена путем выделения циркулирующей бесклеточной ДНК в крови после развития резистентности, что делает ее потенциальной мишенью для жидких биопсий, которые находятся в стадии разработки.
S6 обеспечивает общую цель
Простое добавление ингибитора PIK3CA к комбинации MEK / CDK4, вероятно, будет слишком токсичным, поэтому команда проанализировала 300 белков, чтобы найти мишени, которые могут присутствовать более чем в одном из трех путей.
Они обнаружили, что белок под названием S6 – единственное место, где встречаются все три этих пути, способствующих развитию рака. Лечение мышей ингибитором S6 повторно сенсибилизировало их к лечению комбинацией MEK / CDK4, восстанавливая способность препаратов уменьшать меланомы, несущие мутацию PIK3CA.
Квонг сказал, что оптимизированная человеческая версия ингибитора S6 для мышей еще не разработана, но их результаты указывают на возможную цель для разработки лекарств для человека.
"Один из основных вопросов, связанных с лекарственной устойчивостью от рака, заключается в том, как часто она возникает из-за уже существующей или совершенно новой мутации" сказал Габриэле Романо, доктор философии.D., докторант в области трансляционной молекулярной патологии и первый автор исследования. "Наше исследование помогает определить некоторые параметры и инструменты, которые потребуются для ответа на этот непростой вопрос."