На основе метаанализа более чем 100 исследований трансмембранных рецепторов поверхности клеток, а также его собственного исследования, профессор Мэруяма предложил новую модель для активации рецептора – «модель вращения». Если модель окажется правильной, она приведет к существенным изменениям в молекулярном и цитобиологии, биохимии и фармацевтической промышленности.
Связь клетки с внешним миромСодержание клетки отделено и защищено от внешней среды клеточными мембранами.
Выживание и воспроизводство живых организмов зависят от надлежащего восприятия и обработки экологических сигналов. Рецепторы поверхности клеток – белки, включенные в клеточную мембрану. Они ответственны за связь между клеткой и всем вокруг этого.
Эти рецепторы узкоспециализированные и только отвечают на определенные молекулы, игнорируя всех других. Поэтому есть много различных видов рецепторов.
Например, у людей есть более чем тысяча, закодированная в их геноме. Однако основной механизм активации – то же самое для всех рецепторов: лиганд – например, гормон, фактор роста, цитокин или питательное вещество – связывают с рецептором и вызывают изменения в метаболизме и деятельности клетки.
Закрепление лиганда – очень простой биологический процесс, крайне важный для всех функций живого организма. Неправильная активация рецепторов часто вовлекается в раковые образования и и психические заболевания развития. Поэтому понимание закрепления лиганда важно для фармацевтического исследования и может привести к лучшим наркотикам – более низкие дозы, большая эффективность и меньше побочных эффектов.
Наркотики – по существу молекулы, которые могут взаимодействовать с рецепторами и участвовать в закреплении лиганда, вызывая желаемые клеточные реакции. Наркотики часто подражают естественным лигандам и могут быть рассмотрены как работники, занятые неполный трудовой день, заменяющие сотрудников, которые не обнаружились, чтобы работать. Кто хочет рабочих, которые не делают то, что они были наняты, чтобы сделать?Старая «модель димеризации»
Согласно предыдущей модели «димеризации», до лиганда обязательные рецепторы существуют в мономерной форме. Контакт с лигандом побуждает рецепторы связывать, чтобы сформировать регулятор освещенности – функциональный, составной рецептор, включающий два структурно подобных мономера.Профессор Мэруяма не соглашается: «Если бы рецепторы существовали в мономерной форме, то это было бы вредно для клетки».
Мембраны клеток животных не тверды, и в нормальной температуре тела напоминают растительное масло в последовательности. Белки, холестерин и другие вещества, составляющие мозаику мембраны, свободны перемещаться через него.
Случайные столкновения мономерных рецепторов могли активировать их в отсутствие лиганда. «Но природа умна», говорит он, «поэтому, рецепторы должны быть регуляторами освещенности до закрепления лиганда». И, действительно, предыдущее исследование показало, что киназы тирозина рецептора, например, рецепторы инсулина, и рецепторы цитокина, например, рецепторы соматотропина, существуют в димерной форме даже в отсутствие лигандов.
«Модель вращения»«Модель вращения профессора Мэруямы» дает объяснение механизма активации лиганда димерных рецепторов. Он исследует несколько хорошо изученных рецепторов – бактериальный рецептор аспартата (Смола), человеческий рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и полученный из человеческого мозга neurotrophin рецептор (BDNFR) – и приходит к выводу, что у них всех есть подобные химические структуры с или без их соответствующих лигандов. Их трансмембранные регионы, которые охватывают клеточную мембрану, вероятно, будут вращаться на их продольных осях, перпендикуляре к мембране.Закрепление лиганда с внеклеточной частью рецептора вызывает вращение трансмембранного региона рецептора в клеточной мембране, и при этом, регулирует ее деятельность в клетке.
Гибкость белка также изменяется в процессе. До закрепления лиганда внешний конец рецептора гибок, в то время как внутренняя часть менее гибка.
После закрепления лиганда внеклеточная часть теряет гибкость, в то время как внутриклеточная часть получает его. Гибкость стимулирует тепловая энергия, обеспеченная температурой тела организма.
Профессор Мэруяма предполагает, что вращение трансмембранного региона рецептора требует меньшего количества энергии, чем поперечное движение мономерных рецепторов в жидкой мембране, предложенной «теорией димеризации». Полагая, что природа имеет тенденцию выбирать энергосберегающие проекты, это – еще один убедительный аргумент в пользу модели профессора Мэруямы.
Профессор Де Меиц гарантирует, что «профессор Мэруяма делает убедительный случай, что этот [димеризация] модель неправильная, и что на самом деле, многочисленные рецепторы клеточной мембраны – pre-dimerized в мембране и активированы аллостерическим образом закреплением лиганда».