Исследователи из Института Уайтхеда и Детской больницы Бостона идентифицировали белок под названием Musashi 2, который позволяет прогнозировать прогноз у пациентов с острым миелоидным лейкозом (AML) и хроническим миелоидным лейкозом (CML).
Высокий уровень белка Musashi 2 связан с повышенной пролиферацией клеток, снижением созревания клеток и множественными клеточными путями, связанными с раком, при лейкозах человека.
Согласно статье исследователей в Nature Medicine, белок и клеточные функции, на которые он влияет, потенциально могут представлять терапевтические цели при определенных типах лейкемии.
Лейкоз, рак крови, характеризующийся чрезмерным ростом определенных клеток крови, ежегодно диагностируется примерно у 48 000 новых пациентов. При ОМЛ и ХМЛ тип клеток в костном мозге становится дефектным, многократно делится и в конечном итоге вытесняет нормальные красные и белые кровяные тельца, что приводит к анемии и неспособности бороться с инфекциями.
ОМЛ очень быстро прогрессирует и, если его не лечить химиотерапией или трансплантацией костного мозга, приводит к смерти. Начальная фаза ХМЛ намного мягче, пока количество незрелых клеток крови, называемых бластными клетками, внезапно не увеличивается – явление, известное как бластный кризис. Некоторые лекарственные препараты, такие как Гливек, могут помочь в лечении пациентов на ранней стадии и даже в бластной фазе ХМЛ, но только трансплантация костного мозга считается лечебной.
Как и другие раковые клетки, клетки AML и CML пролиферируют быстрее и более устойчивы к стандартной запрограммированной гибели клеток, чем нормальные клетки. Хотя у каждого типа рака есть свой генетический или биохимический метод размножения и выживания, иногда есть общие нити, связывающие вместе некоторые типы рака.
Для AML и CML одним из таких потоков является Musashi 2, белок, который регулирует производство других белков путем связывания с их матрицами РНК.
Ученые Майкл Харас и Кристофер Ленгнер, первые авторы статьи в Nature Medicine, изучили функцию Musashi 2 в установленных клеточных линиях пациентов с AML и CML, на мышиных моделях AML и CML и данные экспрессии генов у 600 пациентов с AML и CML.
Все данные указывают на то, что Musashi 2 играет важную роль в борьбе с отмыванием денег и на стадии взрывного кризиса ХМЛ.
"Кажется, что Musashi 2 сам по себе недостаточен, чтобы вызвать рак – есть еще один генетический удар, который должен сначала произойти, чтобы инициировать рак," – говорит Ленгнер, научный сотрудник лаборатории члена-основателя Института Уайтхеда и профессора биологии Массачусетского технологического института Рудольфа Яениша. "И если вы затем добавите Musashi 2, он сделает рак более похожим на стволовые клетки и, как следствие, гораздо более агрессивным."
Эксперименты Хараса и Ленгнера показали прямую корреляцию между повышением уровня Мусаси 2 и повышенной агрессивностью рака. Когда исследователи уменьшили количество Musashi 2 в клеточных линиях AML и CML, рак стал менее агрессивным, а в некоторых случаях созрел и даже подвергся запрограммированной гибели клеток. Изучая данные пациентов, Харас и Ленгнер обнаружили, что пациенты с высоким уровнем Мусаси 2 имели худшие результаты, чем пациенты с более низким уровнем Мусаси 2.
"Это на самом деле очень удивительно," – говорит Харас, инструктор в Бригаме и женской больнице и исследователь лаборатории Джорджа Дейли в детской больнице Бостона. "Все говорят, что линии клеток человека не имеют ничего общего с пациентами-людьми. Но мы могли бы перейти от мыши к модели культуры клеток in vitro и данным пациента. И когда мы увидели, что вы можете уменьшить количество Musashi 2 в этих клеточных линиях и использовать эту информацию для прогнозирования выживаемости пациентов, мы были действительно впечатлены."
Хотя Musashi 2 мало изучался, известно, что он регулирует путь самообновления в стволовых клетках, а также путь пролиферации клеток. Чтобы увидеть, какие клеточные пути Mushasi 2 затрагивает в клетках лейкемии человека, Kharas и Ленгнер проанализировали гены, экспрессируемые в этих клетках, по сравнению с генами, экспрессируемыми в клетках лейкемии, в которых экспрессия Musashi 2 была снижена. Основные цели, включенные Musashi 2, читаются как кто есть кто из клеточных путей, связанных с раком: Wnt, Ras-Mapk и Myc, среди других.
В будущем Харас и Ленгнер говорят, что контроль экспрессии Musashi 2 или его мишеней может привести к новым методам лечения пациентов с лейкемией. Дейли соглашается.
"Мы добились больших успехов в борьбе с некоторыми формами лейкемии, но ОМЛ остается смертельным," говорит Дейли, директор программы трансплантации стволовых клеток в детской больнице Бостона и бывший научный сотрудник Института Уайтхеда. "Мы связали новый ген с наиболее агрессивными лейкозами, что сразу же помогает идентифицировать пациентов с хорошим и плохим прогнозом. Мы надеемся, что наши новые знания о лейкемии помогут нам определить новые мишени для лекарств."