Исследователи определили новый ген заболевания, мутации которого вызывают редкие, но разрушительные генетические заболевания, известные как митохондриальные нарушения.
Девять редких, вызывающих заболевание мутаций гена FBXL4 были обнаружены у девяти пораженных детей в семи семьях, включая трех братьев и сестер из одной семьи. Международная группа исследователей сообщает об открытии в Американском журнале генетики человека.
Ведущий автор – Сяову Гай, доктор философии, директор Центра биомедицинской информатики при Университете Лойола, Медицинская школа Чикаго Стритч.
Митохондриальные заболевания вызываются дефектами митохондрий, энергетических растений клетки. Нарушения в митохондриях приводят к мультисистемным дефектам мозга, сердца, мышц, почек, эндокринной и дыхательной систем. Многие возможные клинические симптомы включают потерю моторного контроля, мышечную слабость, болезни сердца, диабет, респираторные проблемы, судороги, проблемы со зрением и слухом, диабет и задержку развития.
Митохондриальные заболевания вызываются мутациями либо в митохондриальной ДНК, либо в генах ядра, которые кодируют белки, функционирующие в митохондриях. Митохондриальная ДНК передается по наследству от матери. Таким образом, ребенок может унаследовать митохондриальное заболевание либо от матери, либо от обоих родителей, несущих мутации в одном и том же ядерном гене. Митохондриальные заболевания поражают от 1 из 4000 до 1 из 5000 человек.
FBXL4 – это ядерный ген, кодирующий белок под названием F-Box и богатый лейцином повторяющийся белок 4. Исследование показало, что мутации этого гена приводят к усеченной или измененной форме белка. Это приводит к тому, что клетки имеют меньше митохондриальной ДНК, снижается потенциал митохондриальной мембраны и нарушается процесс клеточного метаболизма, называемый окислительным фосфорилированием. Исследование также доказало, что белок FBXL4 расположен исключительно в митохондриях, что ранее было неизвестно.
Хотя мутации более чем в 100 генах связаны с митохондриальными заболеваниями, новое открытие добавляет в список еще один новый ген болезни. Следовательно, генетическое тестирование позволит большему количеству родителей обнаружить причину митохондриальных заболеваний своих детей. "Это знание поможет им быть уверенными в том, что они не были причиной болезни," Гай сказал. Что еще более важно, открытие также улучшит понимание ученых о митохондриальных заболеваниях и потенциально приведет к созданию новых лекарств для лечения этих заболеваний, сказал Гай.
Открытие началось с 8-летней девочки, у которой было митохондриальное заболевание, известное как синдром Ли. Ее видел доктор. Марни Дж. Фальк из Детской больницы Филадельфии, который является соавтором исследования. Батарея генетических тестов девочки и ее родителей на протяжении многих лет не смогла найти ни одной из генных мутаций, которые, как было известно, вызывают митохондриальные заболевания.
Гай и Фальк использовали высокопроизводительный компьютерный кластер в Центре биомедицинской информатики Лойолы для анализа миллиардов последовательностей ДНК с целью выявления генных мутаций у ребенка и ее родителей. Затем исследовательская группа обратилась к другим сотрудникам, чтобы узнать, есть ли у кого-либо из их пациентов мутация FBXL4. Было обнаружено, что еще восемь пораженных детей из шести неродственных семей также имеют вызывающие заболевание мутации в этом гене.
Это открытие является примером того, как Центр биомедицинской информатики Лойолы использует вычислительные подходы для решения основных биомедицинских вопросов. Выделение неизвестной мутации может включать секвенирование и анализ всего генома пациента, содержащего 6 миллиардов пар оснований (букв ДНК). Для чтения и сравнения последовательностей из миллиардов пар оснований ДНК требуются мощные вычислительные подходы и инфраструктура.