Международный исследовательский консорциум, возглавляемый исследователями из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и Чикагского университета, ответил на несколько вопросов о генетической основе обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) и синдрома Туретта (TS), предоставив первое прямое подтверждение того, что оба эти заболевания являются в высшей степени наследуемый, а также выявляющий основные различия между генетическим составом, лежащим в основе заболеваний. Их отчет публикуется в октябрьском номере журнала открытого доступа PLOS Genetics.
"И TS, и OCD, по-видимому, имеют генетическую архитектуру множества разных генов – возможно, сотен у каждого человека – действующих согласованно, вызывая болезнь," говорит Джеремайя Шарф, доктор медицины, доктор философии, из отдела психиатрии и нейроразвития в отделениях психиатрии и неврологии MGH, старший автор-корреспондент отчета. "Путем прямого сравнения и противопоставления обоих расстройств мы обнаружили, что наследственность ОКР, по-видимому, сосредоточена в определенных хромосомах, особенно хромосоме 15, в то время как наследственность TS распространяется на множество разных хромосом."
Тревожное расстройство, характеризующееся навязчивыми идеями и компульсиями, нарушающими жизнь пациентов, ОКР является четвертым по распространенности психическим заболеванием. TS – хроническое заболевание, характеризующееся двигательными и вокальными тиками, которое обычно начинается в детстве и часто сопровождается такими состояниями, как ОКР или синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Оба состояния считаются наследственными, так как известно, что они часто повторяются у близких родственников пораженных людей, но выявление конкретных генов, вызывающих риск, было сложной задачей.
В двух отчетах, опубликованных в прошлом году в журнале Molecular Psychiatry под руководством Шарфа и нескольких соавторов текущего исследования, были описаны полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) тысяч затронутых лиц и контрольной группы. Хотя в этих исследованиях было выявлено несколько вариантов генов, которые, по-видимому, увеличивали риск каждого заболевания, ни одна из ассоциаций не была достаточно сильной, чтобы соответствовать строгим стандартам общегеномной значимости. Поскольку подход GWAS разработан для выявления относительно распространенных вариантов генов, и было высказано предположение, что на ОКР и TS могут влиять несколько редких вариантов, исследовательская группа приняла другой метод. Этот подход, называемый общегеномным комплексным анализом признаков (GCTA), позволяет одновременно сравнивать генетические вариации по всему геному, а не использовать метод GWAS для участков тестирования по одному, а также оценивать долю наследуемости болезней, вызванных редкими и редкими заболеваниями. общие варианты.
"Пытаться найти единственный ген, вызывающий заболевания со сложным генетическим фоном, – все равно что искать пресловутую иголку в стоге сена," говорит Леа Дэвис, доктор философии из отдела генетической медицины Чикагского университета, соавтор отчета PLOS Genetics. "При таком подходе мы не ищем отдельные гены. Изучая свойства всех генов, которые могут способствовать СТ или ОКР одновременно, мы фактически проверяем весь стог сена и спрашиваем, где мы с большей вероятностью найдем иголки."
Используя GCTA, исследователи проанализировали те же наборы генетических данных, которые были проверены в отчетах о молекулярной психиатрии – почти 1500 человек, страдающих ОКР, по сравнению с более чем 5500 контрольной группой, и почти 1500 пациентов TS по сравнению с более чем 5200 контрольной группой. Чтобы свести к минимуму вариации, которые могут возникнуть из-за небольшого различия в экспериментальных методах, все генотипирование проводилось сотрудниками из Института Броуда Гарварда и Массачусетского технологического института, которые генерировали данные одновременно с использованием того же оборудования. Дэвис смог проанализировать полученные данные по каждой хромосоме, а также частоту идентифицированных вариантов и функцию вариантов, связанных с каждым заболеванием.
Результаты показали, что степень наследственности для обоих расстройств, охватываемых вариантами GWAS, на самом деле довольно близка к тому, что ранее было предсказано на основе исследований семей, затронутых расстройствами. "Это важный момент для генетических исследователей, поскольку в генетике человека было много споров по поводу того, что называется «отсутствующей наследуемостью»," объясняет Шарф. "Для многих болезней окончательные значимые для всего генома варианты составляют лишь незначительную часть общей наследуемости, что вызывает вопросы о валидности подхода. Наши результаты показывают, что подавляющая часть генетической предрасположенности к TS и OCD может быть обнаружена с помощью методов GWAS. Фактически, степень наследственности, захваченная вариантами GWAS, выше для TS и OCD, чем для любого другого сложного признака, изученного на сегодняшний день."
Нэнси Кокс, доктор философии, заведующая отделом генетической медицины Чикагского университета и соавтор отчета PLOS Genetics, добавляет:, "Несмотря на то, что мы подтверждаем наличие общей генетической предрасположенности между этими двумя расстройствами, мы также показываем, что существуют заметные различия в типах генетических вариантов, которые способствуют возникновению риска. TS, по-видимому, обусловливает около 20 процентов генетической предрасположенности от редких вариантов, в то время как ОКР, по-видимому, получает всю свою восприимчивость от довольно распространенных вариантов, чего раньше не наблюдалось."
С точки зрения потенциального воздействия вариантов, связанных с риском, около половины риска обоих расстройств, по-видимому, объясняется вариантами, которые, как уже известно, влияют на экспрессию генов в головном мозге. Дальнейшее исследование этих результатов может привести к идентификации затронутых генов и того, как изменения экспрессии способствуют развитию СТ и ОКР. Дополнительные исследования на еще более крупных группах пациентов, некоторые из которых находятся на стадии планирования, могут выявить биологические пути, нарушенные при расстройстве, что потенциально приведет к новым терапевтическим подходам.