Ученые из Института исследований в области биомедицины (IRB Barcelona) в сотрудничестве с Центром геномной регуляции (CRG) и Университетом Радбауд разработали алгоритм, который может предсказать, какие больные раком с большей вероятностью получат пользу от иммунотерапии.
Мутации в нашей ДНК могут нарушить синтез белка, иногда вызывая усеченные белки, которые не работают должным образом. Эти виды изменений, известные как бессмысленные мутации, могут вызывать наследственные заболевания и различные виды рака. Чтобы свести к минимуму количество усеченных белков, человеческие клетки распознают и удаляют РНК с бессмысленными мутациями с помощью процесса контроля качества, известного как бессмысленный распад мРНК (NMD).
Чтобы лучше понять влияние НПРО на заболевание человека, исследователи создали NMDetective, инструмент, описывающий все возможные бессмысленные мутации, которые могут возникнуть в геноме человека. Алгоритм, разработанный на основе крупномасштабного статистического анализа на основе машинного обучения, определяет, какие мутации в геноме восприимчивы к NMD.
Как описано сегодня в Nature Genetics, ученые использовали NMDetective для анализа тысяч генетических вариантов, которые вызывают наследственные заболевания у людей. "Мы были удивлены, обнаружив, что во многих случаях активность NMD, по прогнозам, приводит к большей тяжести заболевания," говорит Фрэн Супек, исследователь ICREA, руководитель лаборатории анализа геномных данных в IRB Barcelona и руководитель группы, создавшей инструмент.
Результаты исследования показывают, что фармакологическое ингибирование NMD может замедлить прогрессирование многих различных генетических заболеваний. Чтобы определить, каким пациентам будет полезна эта терапия, необходимо применить подход точной медицины для определения мутации, ответственной за заболевание, и влияния NMD на эту мутацию, и именно здесь NMDetective вступает в игру.
Исследователи также изучили роль NMD в развитии рака и взаимодействие между опухолью и иммунной системой. "Мы обнаружили, что активность NMD важна для предсказания успешного исхода иммунотерапии при раке," объясняет Супек. Исследователи обнаружили, что NMD скрывает мутации, которые в противном случае запустили бы иммунную систему. Таким образом, NMDetective можно использовать для анализа мутаций, присутствующих в опухоли, чтобы лучше различать онкологических больных, которые реагируют на иммунотерапию, от тех, кто не реагирует на иммунотерапию.
"Опухоли пронизаны генетическими мутациями, которые должны производить всевозможные странные белки. Иммунная система должна улавливать их, определять неисправные клетки и уничтожать их," говорит Бен Ленер, исследователь из Центра геномной регуляции, который также принял участие в исследовании. "Но многие из этих странных белков на самом деле никогда не производятся из-за NMD."
"Этот алгоритм может различать, какие мутации будут запускать и не будут запускать эту систему проверки ошибок. Интересно то, что уже существуют препараты, блокирующие NMD, которые можно использовать в сочетании с другими методами лечения, чтобы помочь иммунной системе лучше распознавать опухолевые клетки," объясняет Ленер,.
"Здесь мы видим пример, когда общедоступные данные геномики рака могут быть повторно использованы с помощью подходов машинного обучения для лучшего понимания биологических процессов, таких как NMD," говорит ведущий автор Рик Линдебум, исследователь из Университета Радбауд в Нидерландах. "Что делает это исследование особенно захватывающим, так это то, что мы можем напрямую преобразовать это фундаментальное исследование в идеи, актуальные для клиницистов и пациентов."