Исследование может расширить круг пациентов, которым EPZ-5676 помогает при остром миелоидном лейкозе

Исследование может расширить круг пациентов, которым EPZ-5676 помогает при остром миелоидном лейкозе

Исследование онкологического центра Университета Колорадо, опубликованное сегодня в Журнале клинических исследований, показывает слабое звено в цепи событий, вызывающих агрессивный подтип острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Исследование также предлагает возможный инструмент, чтобы разорвать эту ссылку.

"Есть ген под названием менингиома-1 или MN1. Когда он чрезмерно выражен при ОМЛ, прогноз плохой. И когда вы берете этот ген и помещаете его в костный мозг мыши, он вызывает агрессивный лейкоз. Однако не совсем ясно, что делает этот ген," говорит Катрин Бернт, доктор медицинских наук, исследователь онкологического центра CU и доцент программы молекулярной биологии Медицинской школы CU.

Другими словами, поле имеет известную причину (MN1) и известный эффект (агрессивный лейкоз), но между этими двумя был черный ящик, в котором происходит механизм онкогенеза.

"К сожалению, в настоящее время невозможно использовать лекарство для прямого воздействия на ген. Мы не можем просто выключить MN1. Вместо этого мы должны искать важные этапы между существованием изменения гена и появлением рака, чтобы вмешаться. Мы не можем настроить таргетинг на MN1, но мы можем настроить таргетинг на программу, которая должна быть там, чтобы MN1 выполнял свою работу," Бернт говорит.

Для открытия этой программы потребовалось открыть черный ящик онкогенеза между альтерацией MN1 и агрессивным AML. Бернт и его коллеги сделали это, вызвав сверхэкспрессию MN1 в моделях мышей и заметив гены, которые изменились в ответ. Эти гены выглядели знакомыми – сверхэкспрессия MN1 привела к активации генов, которые, как было известно, предрасполагают клетки к развитию ОМЛ, а именно HoxA9 и Meis1.

"Интересно, что эти гены также зависят от регуляторов хроматина," Бернт говорит. Регуляторы хроматина помогают контролировать структуру ДНК при ее упаковке для хранения или распаковке для хранения "читать". Лаборатория Бернта определила два регулятора хроматина, необходимых для создания среды, в которой MN1 должен вызывать лейкемию: Mll1 и Dot1l. Хотя MN1 в настоящее время не может быть "одурманенный наркотиками", эти молекулы, которые ремоделируют хроматин, могут. Один очевидный вопрос: принесет ли это пользу.

"У мышей мы ставим MN1 на первое место, что приводит к AML. Затем мы выбили эти молекулы, регулирующие хроматизм, Mll1 или Dot1l. Когда мы это сделали, лейкемия исчезла," Бернт говорит.

Получив многообещающие результаты на мышиных моделях, группа собрала образцы человеческого AML, определяемого избыточным содержанием MN1, а также двух дополнительных генов, HOXA9 и MEIS1, которые являются ключевыми мишенями для DOT1L и MLL1. Когда Бернт и его коллеги использовали ту же стратегию ингибирования Dot1l на мышиной модели, эти образцы человеческого AML были убиты.

Противораковые агенты, нацеленные на Dot1l, уже проходят клинические испытания. Например, экспериментальный противораковый агент EPZ-5676 ингибирует Dot1l и в настоящее время проходит испытания в рамках фазы I клинических испытаний на педиатрических пациентах с агрессивными лейкозами (NCT02141828), отмеченными перестройкой другого гена, а именно аберрациями в гене MLL1.

"Существующее исследование нацелено на пациентов с перестройками в гене MLL1. Наше исследование показывает другую подгруппу пациентов, которым может помочь этот или другие методы лечения, направленные на ингибирование DOT1L, а именно пациенты со сверхэкспрессией MN1," Бернт говорит.

Существуют проблемы, прежде чем группа надеется сотрудничать в клиническом испытании EPZ-5676 против AML, отмеченного сверхэкспрессией MN1. Например, "Сверхэкспрессия существует по спектру. В какой степени сверхэкспрессия MN1 становится клинически значимой??" Бернт спрашивает. Определение порога сверхэкспрессии MN1, при котором заболевание чувствительно к ингибированию Dot1l, потребует дальнейшей работы с образцами AML. Тем не менее, группа сохраняет оптимизм в отношении того, что дальнейшие исследования могут привести к целевому лечению этой подвыборки пациентов с особенно агрессивным ОМЛ.

TCNMS.RU