Ранее неуязвимая мутация хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) была предотвращена с помощью исследуемого препарата в ходе клинического испытания фазы I, о котором сообщается в текущем выпуске Медицинского журнала Новой Англии.
Все 12 пациентов в исследовании с хронической фазой CML и мутацией T315I имели полный гематологический ответ (отсутствие клеток CML в крови) после лечения понатинибом. У одиннадцати наблюдалось значительное снижение количества клеток ХМЛ в костном мозге, а у девяти был достигнут полный цитогенетический ответ – в костном мозге клеток не было.
T315I присутствует почти у 20 процентов пациентов и блокирует док-станцию, где три других успешных препарата от ХМЛ обычно соединяются с мутантным белком.
Понатиниб также вызывал высокие показатели ответа среди более широкой группы пациентов, у которых были мутации, отличные от T315I, или у которых не было обнаруживаемых мутаций. Среди 65 пациентов с рецидивирующим или резистентным ХМЛ на различных стадиях заболевания или с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), положительным по филадельфийской хромосоме, 67 процентов с другими мутациями и 46 процентов без мутаций достигли полного цитогенетического ответа.
"Понатиниб – новый многообещающий препарат для пациентов, у которых закончились варианты, и его активность против других устойчивых мутаций, а также у пациентов без известных мутаций предполагает широкий диапазон эффективности этого препарата," сказал главный следователь Хорхе Кортес, М.D., профессор Техасского университета, доктор медицины Андерсона, факультет лейкемии.
Кортес представит результаты основного клинического исследования фазы II понатиниба на 54-м ежегодном собрании и выставке ASH в декабре.
U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в октябре приняло новую заявку на лекарство от ARIAD Pharmaceuticals для ускоренного рассмотрения применения понатиниба для пациентов с резистентным или непереносимым ХМЛ или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (ALL).
История успеха таргетной терапии
ХМЛ вызывается аномальным геном BCR-ABL, который возникает, когда две хромосомы обмениваются частями своей ДНК с генами BCR и ABL во время деления клетки. Эта аномалия называется филадельфийской хромосомой, и образующийся в результате слитый белок BCR-ABL вызывает перепроизводство лейкоцитов, что характеризует ХМЛ. BCR-ABL – это тирозинкиназа, тип белка, который действует как переключатель включения / выключения, присоединяя фосфатную группу к другим белкам.
Открытие препарата иматиниб (гливек) произвело революцию в лечении ХМЛ. Сейчас примерно 90 процентов пациентов живут не менее пяти лет, по сравнению с примерно 50 процентами до иматиниба. Два препарата второго поколения, нилотиниб (Tasigna) и дазатиниб (Sprycel), более эффективны, чем иматиниб. Каждый из них может использоваться в терапии первой линии.
"Иматиниб – потрясающий препарат, однако у 30-40% пациентов с ХМЛ к нему проявляется устойчивость," Кортес сказал. "Нилотиниб и дазатиниб работают у 40-50 процентов этих пациентов."
Доклинические эксперименты показали, что понатиниб действует против BCR-ABL и всех известных мутантных форм белка.
Понатиниб активен против известных мутаций и не имеет мутаций
В испытание фазы I был включен 81 пациент с раком крови в пяти центрах, 60 – с ХМЛ и пять – с Филадельфийским хромосомно-положительным ОЛЛ. Пациенты имели рецидивирующее или устойчивое заболевание, и 91 процент лечились как минимум двумя из одобренных препаратов. Медиана наблюдения составила 56 недель.
Испытание на повышение дозы началось с ежедневной пероральной дозы понатиниба от 2 мг до 60 мг. Исследователи остановились на дозе 45 мг.
Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами были кожные заболевания, утомляемость и тошнота на более низком уровне 1 или 2 степени. Панкреатит возник у 11 пациентов и был серьезным нежелательным явлением у восьми. У девяти из 11 был один эпизод панкреатита, только двое прекратили лечение.
Двенадцать пациентов с острым миелоидным лейкозом также приняли участие в исследовании. Эти результаты будут рассмотрены в отдельной статье.