Борьба с опухолью – это марафон, а не спринт. Для Т-лимфоцитов, борющихся с раком, гонка иногда бывает слишком долгой, и Т-лимфоциты перестают бороться. У исследователей даже есть название для этого явления: истощение Т-лимфоцитов.
В новом исследовании Nature Immunology исследователи из Института иммунологии Ла-Хойи (LJI) сообщают, что Т-клетки могут быть сконструированы так, чтобы очищать опухоли, не поддаваясь истощению Т-лимфоцитов.
"Идея состоит в том, чтобы дать клеткам немного защиты от программы истощения," говорит профессор LJI Патрик Хоган, доктор философии.D. "Клетки могут попасть в опухоль, чтобы выполнять свою работу, а затем они могут оставаться в качестве клеток памяти."
Это исследование основано на многолетнем сотрудничестве Хогана и профессора LJI Анджаны Рао, доктора философии.D. Их работа показала ключевую роль белков, называемых факторами транскрипции, в клеточном пути, который вызывает истощение Т-клеток.
Эта работа важна, потому что истощение Т-клеток продолжает преследовать даже самые передовые методы иммунотерапии рака.
Например, с помощью CAR T-терапии исследователи берут Т-клетки у онкологического пациента и "рука" их, изменяя экспрессию генов, которые помогают в борьбе с раком. Исследователи производят больше этих специальных Т-клеток, которые затем возвращаются в пациента. CAR T-терапия отличается от иммунотерапии, которая направлена на активацию существующей популяции Т-клеток пациента.
При использовании обоих подходов истощение Т-клеток поднимает свою уродливую голову. "Многие люди пытались использовать CAR T-терапию для уничтожения солидных опухолей, но это было невозможно, потому что Т-клетки истощались," говорит соавтор исследования Хёнсок Со, доктор философии.D., бывший научный сотрудник лаборатории Рао, который в настоящее время работает в компании Novartis.
Новое исследование решает эту проблему, давая Т-лимфоцитам способность бороться с истощением.
Чтобы добиться этого, исследователи проверили Т-клетки, чтобы выяснить, какие факторы транскрипции могут стимулировать рост Т-лимфоцитов "эффектор" программа, важный шаг в подготовке Т-лимфоцитов к уничтожению раковых клеток.
Этот процесс скрининга привел исследователей к BATF, фактору транскрипции, который, как они обнаружили, взаимодействует с другим фактором транскрипции, называемым IRF4, чтобы противостоять программе истощения Т-клеток.
В моделях опухолей меланомы и колоректальной карциномы мышей изменение CAR Т-клеток для сверхэкспрессии BATF приводило к исчезновению опухоли, не вызывая истощения Т-лимфоцитов. Терапия CAR T сработала против солидных опухолей.
"BATF и IRF4 сотрудничают, чтобы улучшить Т-клетки," говорит Сео.
Дальнейшее тестирование показало, что, хотя IRF4 важен, его нельзя перевыполнять в той же степени, что и BATF. Для максимального эффекта BATF был сверхэкспрессирован примерно в 20 раз больше, чем в нормальных клетках.
Обнадеживает то, что некоторые измененные Т-клетки также прижились и стали Т-клетками памяти. Это важно, потому что истощение Т-лимфоцитов часто мешает Т-клеткам создать сильный ответ памяти на рецидив рака.
"Мы не просто увеличили способность Т-клеток бороться с истощением – мы увеличили способность клеток бороться с опухолями," говорит соавтор исследования Эдахи Гонсалес-Авалос, аспирантка Rao Lab, которая руководила биоинформатическим анализом проекта.
Хоган считает, что сверхэкспрессия BATF может быть многообещающим подходом для улучшения терапии CAR T и для борьбы с некоторыми трудноизлечимыми видами рака, такими как карцинома протока поджелудочной железы. Эти виды рака известны как "иммунологически холодный" потому что они не вызывают сильного противоракового ответа со стороны иммунной системы. Т-клетки не борются с ними силой.
Другие лаборатории изучают способы заставить эти холодные опухоли "горячий," так они будут привлекать Т-клетки. Команда LJI считает, что многообещающая стратегия объединит эти подходы с нацеливанием на факторы транскрипции, чтобы сделать Т-клетки устойчивыми к истощению.
"Для этого нам не обязательно нужен трансгенный подход," говорит Хоган. "Возможно, даже молекула перорального лекарства могла бы это сделать, если бы вы знали, по каким транскрипционным путям вы хотите идти."
Исследователи подчеркивают, что BATF – лишь один из многих факторов транскрипции, которыми может оказаться важным манипулировать при противодействии истощению Т-клеток.
"Мы будем продолжать искать ответы," добавляет Гонсалес-Авалос.