Несмотря на революционные биотехнологические достижения последних нескольких десятилетий, идеальное противораковое лечение – способ, которое немедленно приводит к летальному исходу для раковых клеток, безвредно для здоровых клеток и устойчиво к рецидиву рака, – все еще остается мечтой.
Но концепция под названием "синтетическая летальность" многообещающе для исследователей. Два гена считаются синтетически смертельными, если их комбинированная инактивация смертельна для клеток, в то время как подавление только одного из них не является допустимым. Синтетическая летальность обещает предоставить персонализированную, более эффективную и менее токсичную терапию. Если обнаруживается, что конкретный ген неактивен в опухоли, то подавление его синтетического летального партнера лекарством, вероятно, убьет только раковые клетки, вызывая незначительный ущерб здоровым клеткам.
Хотя этот многообещающий подход ожидался в течение почти двух десятилетий, его потенциал не мог быть реализован из-за сложности экспериментального определения синтетических летальных пар при раке. Новое исследование, опубликованное на прошлой неделе в престижном журнале Cell, преодолевает это фундаментальное препятствие и представляет новую стратегию выявления синтетических летальных пар при раке, способных разрушать раковые клетки.
Исследователи Тель-Авивского университета разработали алгоритм на основе вычислительных данных, который определяет синтетические летальные взаимодействия. В своем комплексном междисциплинарном исследовании доктор. Эйтан Руппин из Школы компьютерных наук Блаватника ТАУ и Медицинской школы Саклера и г-жа. Ливнат Джерби-Арнон из Школы компьютерных наук им. Блаватника ТАУ работала вместе с другими исследователями из TAU, Института исследования рака Битсона (Cancer Research UK), а также Института Броуда Гарварда и Массачусетского технологического института.
Принимая рак на свой счет
Анализируя большие наборы генетических и молекулярных данных из клинических образцов рака, ученые смогли идентифицировать полный набор синтетических летальных пар, которые образуют основную синтетическую сеть летальности рака. Они впервые продемонстрировали, что такую сеть можно использовать для успешного прогнозирования реакции раковых клеток на различные методы лечения и прогнозирования прогноза пациента на основе личной геномной информации.
"Мы начали это исследование с очень простого наблюдения: если два гена синтетически смертельны, маловероятно, что они будут неактивны вместе в одной и той же клетке," сказал доктор. Руппин. "Поскольку раковые клетки претерпевают генетические изменения, которые приводят к инактивации генов, мы смогли идентифицировать синтетические летальные взаимодействия, анализируя большие наборы генетических профилей рака. Гены, которые оказались неактивными в некоторых образцах рака, но почти никогда не были обнаружены как неактивные вместе в одном образце, были идентифицированы как синтетически смертельные."
Суть исследования, по мнению г-жи. Джерби-Арнон – это синергия между вычислительными исследованиями и последующими экспериментами, проведенными в Институте Битсона и Институте Броуда, для проверки предсказательной силы нового алгоритма.
Путь к новым методам лечения
В дополнение к их многообещающей роли в индивидуальном подходе к лечению рака, обнаруженные синтетические летальные пары также могут быть использованы для перепрофилирования лекарств, которые в настоящее время используются для лечения других нераковых заболеваний, для нацеливания на определенные типы рака. "Мы использовали наш пайплайн для поиска лекарств, которые можно использовать для лечения определенных форм рака почек. Мы определили два таких препарата, которые в настоящее время используются для лечения гипертонии и сердечной аритмии, которые могут быть весьма эффективными," сказал доктор. Руппин. "Эксперименты на клеточных линиях, проведенные лабораторией Готтлиба в Институте Битсона, подтверждают эти выводы, и сейчас мы работаем над дополнительными проверками на мышах."
Исследователи надеются, что их исследование поможет ускорить экспериментальное обнаружение синтетической летальности раковых клеток и предложит дальнейшее понимание уникальной восприимчивости этих патологических клеток. "В этом исследовании мы продемонстрировали клиническую применимость нашей схемы, показав, что она успешно предсказывает реакцию раковых клеток на различные методы лечения, а также выживаемость пациентов," сказала г-жа. Джерби-Арнон. "В долгосрочной перспективе мы надеемся, что это исследование поможет улучшить лечение рака, подбирая наиболее эффективное лечение для конкретного пациента."
Исследователи находятся в процессе создания экспериментального и клинического международного сотрудничества для тестирования ключевых новых потенциальных клиентов для новых мишеней для лекарств и перепрофилирования лекарств.