Атаксия Фридрейха – одно из тех заболеваний, о которых мало кто слышал, если вы не знаете кого-нибудь с этим заболеванием. Для этого человека – обычно ребенка или подростка – это ужасно. Сначала симптомы легкие: мышечная слабость в руках и ногах, нарушение зрения и невнятная речь, но со временем симптомы прогрессируют, и большинство пациентов прикованы к инвалидной коляске и в более позднем возрасте умирают от сердечной недостаточности. В настоящее время нет лекарства, но исследователи клиники Мэйо определили мутации в ферменте, которые могут способствовать развитию болезни.
"Дети и подростки хотят быть на вершине мира, и такая болезнь разрушительна для них и их семей во многих отношениях," говорит Grazia Isaya, M.D., Ph.D., старший автор исследования и научный сотрудник клиники Майо, специализирующийся на атаксии Фридрейха. "Их когнитивные функции не нарушены, поэтому они точно понимают, что с ними происходит."
Атаксия Фридрейха – это наследственное нейродегенеративное заболевание детей и подростков, которое Национальные институты здравоохранения считают сиротским заболеванием из-за своей редкости – поражает одного из 40 000 человек. Это связано с дефицитом фратаксина, белка, который уравновешивает железо в митохондриях, которые являются структурами, преобразующими питательные вещества в энергию для клеток. Новое исследование Mayo Clinic, опубликованное в апрельском выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), показывает, что мутации в подрабатывающем ферменте, дигидролипоамиддегидрогеназе (DLD), несут ответственность за снижение основной роли фермента как метаболизатора при одновременном увеличении его роль в расщеплении фратаксина, его вторая задача.
Белки и ферменты лунного света – это молекулы, которые выполняют две или более разных функций. Считается, что эти белки эволюционировали, потому что они могут предоставить клеткам значительные преимущества, а именно способность увеличивать спектр метаболической активности без увеличения количества генов, кодирующих белок, и способность координировать различные метаболические пути.
Мутации в DLD были связаны с серьезными метаболическими нарушениями у людей, но не было известно, что DLD был подрабатывающим ферментом, выполняющим две функции: регулирование метаболизма и расщепление белков.
Исследование PNAS описывает, как исследователи Mayo определили роль DLD в снижении количества вырабатываемого фратаксина.
"Эти данные раскрывают ранее неизвестный механизм, с помощью которого определенные мутации DLD могут одновременно вызывать потерю первичной метаболической активности и усиление протеолитической (разрушающей ферменты) активности. Последние могут способствовать метаболическому нарушению, связанному с дефицитом DLD, и представляют собой мишень для лечения этого состояния," авторы пишут.
Как и все белки, фратаксин непрерывно синтезируется и выполняет свою функцию до того, как распадется. Некоторые белки разлагаются быстрее, чем другие, но фратаксин разлагается гораздо быстрее, чем другие белки. "Мы наблюдали эту деградацию много лет назад, и при этом мы решили заняться ферментом, ответственным за деградацию, полагая, что он, вероятно, может играть важную роль в регуляции фратаксина и может представлять собой таргетную терапию атаксии Фридрейха," говорит доктор. Исая.
Тяжесть атаксии Фридрейха пропорциональна снижению уровня фратаксина: чем ниже уровень фратаксина, тем тяжелее заболевание. "Тем не менее, эта корреляция не полностью объясняет клиническую изменчивость, потому что даже в одной семье мы можем видеть людей с разными фенотипами – один более серьезный, чем другой," Доктор. Исая говорит.
При атаксии Фридрейха врачи давно выдвинули гипотезу о существовании модификаторов генов – генов, которые могут влиять на исход мутаций других генов. "Мы считаем, что идентифицированный нами фермент, скорее всего, является модификатором атаксии Фридрейха, потому что мутации в этом гене могут увеличивать или уменьшать уровни фратаксина у пациентов," она говорит.
Выявление и подтверждение роли этого подрабатывающего фермента может помочь в разработке новых методов лечения пациентов с атаксией Фридрейха. Кроме того, дальнейшие исследования могут подтвердить наличие мутаций в ферменте, которые могут частично объяснить различные клинические фенотипы у пациентов.
Доктор. Исая говорит: "Понимание функции белков является центральным условием оказания индивидуализированной клинической помощи пациентам, которые могут, например, нести различные мутации этого фермента и проявлять разные клинические фенотипы."
Источник: Mayo Clinic