Стволовые клетки, колоссальные предшественники всех тканей нашего тела, при определенных обстоятельствах могут производить практически все, что угодно. В том числе, к сожалению, рак. Исследования, проведенные в Университете Рокфеллера, показывают, что наличие слишком большого количества стволовых клеток или стволовых клеток, которые живут слишком долго, может увеличить вероятность развития рака. Путем определения механизма, который регулирует запрограммированную гибель клеток в клетках-предшественниках крови или гематопоэтических стволовых клетках, эта работа впервые связывает гибель таких клеток с более поздней восприимчивостью к опухолям у мышей. Это также свидетельствует о потенциально канцерогенных оборотах лечения стволовыми клетками и предполагает, что природа стремилась сбалансировать регенеративную способность стволовых клеток с их потенциально смертельной эффективностью.
Научный сотрудник Мария Гарсия-Фернандес, Герман Стеллер, глава Лаборатории апоптоза и биологии рака Стренга, и их коллеги исследовали активность гена Sept4, который кодирует белок ARTS, который увеличивает запрограммированную гибель клеток или апоптоз. противодействие другим белкам, предотвращающим гибель клеток. Изначально ARTS была обнаружена Сарит Лариш, приглашенным профессором Рокфеллера, и, как выяснилось, не имеет ничего общего с лейкемией человека и другими видами рака, что позволяет предположить, что она подавляет опухоли. Чтобы изучить роль ARTS, экспериментаторы вывели линию мышей, генетически модифицированных без гена Sept4.
В течение нескольких лет Гарсиа-Фернандес изучал клетки, в которых отсутствует ARTS, в поисках признаков проблем, связанных с гибелью клеток. Однако в зрелых В- и Т-клетках она не смогла их найти, поэтому начала изучать клетки все раньше и раньше, пока, наконец, не сравнила гематопоэтические клетки-предшественники и стволовые клетки. Здесь она нашла важные отличия, которые будут опубликованы в пятницу в журнале Genes and Development.
У новорожденных мышей, лишенных ARTS, было примерно вдвое больше гемопоэтических стволовых клеток, чем у их нормальных сверстников, снабженных ARTS, и эти стволовые клетки были необычайны по своей способности выживать в экспериментально индуцированных мутациях.
"Увеличение количества гематопоэтических клеток-предшественников и стволовых клеток у мышей с дефицитом Sept4 дает возможность ускорения накопления мутаций в стволовых клетках," говорит Гарсия-Фернандес. "У них больше стволовых клеток с повышенной устойчивостью к апоптозу. В конце концов, это приводит к тому, что больше клеток накапливают мутации, которые невозможно устранить."
Действительно, у мышей, лишенных ARTS, спонтанные опухоли развивались примерно в два раза чаще, чем у контрольных мышей. "Мы устанавливаем связь между апоптозом, стволовыми клетками и раком, которую раньше не делали таким образом: этот путь критически важен для гибели стволовых клеток и снижения риска опухолей," Стеллер говорит. "Работа поддерживает идею о том, что стволовая клетка является семенем опухоли и что переход от нормальной стволовой клетки к раковой стволовой клетке включает повышенную устойчивость к апоптозу."
ARTS взаимодействует с молекулами, называемыми ингибиторами белков апоптоза (IAP), которые предотвращают самоубийство клеток. Подавляя эти ингибиторы, при определенных обстоятельствах ARTS помогает остановить процесс апоптоза, позволяя клетке умирать по расписанию. По словам Стеллера, фармацевтические компании работают над разработкой низкомолекулярных антагонистов IAP, но это исследование является первым, показывающим, что инактивация естественного антагониста IAP действительно вызывает рост опухолей. Это также предполагает, что преждевременное подавление пути Sept4 / ARTS на уровне стволовых клеток может предвещать грядущий рак.
"Эта работа не только определяет роль гена ARTS в основном механизме устойчивости опухолевых клеток млекопитающих к запрограммированной гибели клеток, но также связывает этот ген с другим признаком рака, пролиферации стволовых клеток и клеток-предшественников," сказала Марион Зац, которая курирует гранты на смерть клеток, включая гранты Стеллера, в Национальном институте общих медицинских наук NIH. "Идентификация гена ARTS и его роли в гибели раковых клеток представляет собой потенциальную мишень для новых терапевтических подходов."