Новое впечатляющее исследование, опубликованное в последнем выпуске журнала Nature, ставит под сомнение некоторые механизмы, лежащие в основе нового класса лекарств, основанные на работе, получившей Нобелевскую премию, разработанной для борьбы с различными заболеваниями, от дегенерации желтого пятна до диабета.
Доктор. Джаякришна Амбати, исследователь из Университета Кентукки и старший автор статьи, в течение многих лет исследовал подавление генов, открытие 1998 года, которое необычайно быстро выиграло Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2006 году.
Хотя отмеченное наградой открытие остается важным, результаты, сделанные лабораторией Амбати, показывают, что механизмы, стоящие за ним, не такие, как когда-то считали ученые. Фактически, работа Амбати указывает на необходимость осторожности в текущих клинических испытаниях с использованием этой технологии, поскольку она может иметь потенциально вредное воздействие на субъектов.
Генное подавление приводит к появлению нового класса лекарств
Короче говоря, исследователи в 1998 году открыли класс двухцепочечной РНК (дцРНК), которая обладала мощными способностями к подавлению генов или способностью подавлять гены "выключать" болезнетворные гены в организме.
Техника нацеливания этих дцРНК на отдельные гены была усовершенствована с помощью синтетических молекул, называемых малой интерферирующей РНК (миРНК). Считалось, что миРНК обладает способностью вмешиваться в конкретные болезнетворные гены и предотвращать их экспрессию.
Поскольку генное подавление с помощью миРНК не связано с постоянными мутациями ДНК, этот подход быстро завоевал популярность в биомедицинских исследованиях. Прорыв, обладающий мощной способностью отключать гены, стал стандартным исследовательским инструментом для генетических исследований и привел к созданию нового класса лекарств 21-го века, предназначенных для того, чтобы заглушить болезнетворные гены в организме или обезвредить вторгшийся вирус путем нокаута. его гены.
Многие заболевания, включая возрастную дегенерацию желтого пятна, диабет, заболевание почек, рак, болезни Лу Герига и Паркинсона, были объявлены кандидатами на терапию миРНК, что вызвало волну продолжающихся клинических испытаний.
Новое открытие показывает, что методы лечения могут иметь вредные побочные эффекты
Амбати, профессор и заместитель заведующего кафедрой офтальмологии и визуальных наук Медицинского колледжа Университета Кентукки, и его коллеги сделали важное открытие, которое ставит под сомнение точку зрения о том, что терапевтические эффекты миРНК передаются исключительно через вмешательство РНК.
Амбати и соавторы утверждают, что миРНК функционирует в целом, а не специфически, таким образом, новый класс разрабатываемых препаратов может на самом деле неблагоприятно влиять на рост кровеносных сосудов в различных органах.
"siRNA используются во всех областях биомедицинских исследований и считаются исключительно специфичными в отношении одного гена," Амбати сказал. "Моя лаборатория сделала удивительное открытие, что миРНК, в том числе находящиеся в клинических испытаниях, не проникают в клетки и не запускают РНКи. Скорее, мы обнаружили, что они в целом, независимо от их последовательности или мишени, связывают рецептор, известный как TLR3, на поверхности клеток и блокируют рост кровеносных сосудов в глазу, коже и множестве других органов."
Блокирование роста кровеносных сосудов полезно при различных заболеваниях. Яркие примеры включают влажную AMD, заболевание глаз, характеризующееся аномальным ростом кровеносных сосудов под сетчаткой, а также рак. Однако, согласно исследованию Амбати, блокирование роста кровеносных сосудов путем внутривенного введения миРНК может быть вредным, если оно влияет на другие органы.
Амбати, однако, быстро отмечает, что открытие, получившее Нобелевскую премию, все еще в силе.
"РНК-интерференция, конечно, существует," сказал Амбати, профессор университета и доктор. E. Вернон Смит & Элоиза С. Заведующий кафедрой исследований дегенерации желтого пятна со стороны Смита. "Просто миРНК функционирует не так, как принято считать, – не через РНК-интерференцию."
Амбати сказал, что его исследования могут сделать два основных вывода:
1. для исследователей, чтобы понять, как на самом деле работают миРНК
2. к клиническим испытаниям миРНК следует подходить с большой осторожностью.
Лаборатория Амбати также показала, что люди с мутацией в рецепторе TLR3 будут устойчивы к общим эффектам миРНК, что дает надежду на создание персонализированной медицины в этой популяции.
Следующие шаги, по словам Амбати, – это лучше понять общий механизм siRNA, который ингибирует рост кровеносных сосудов, и обнаружить, как сделать ее полезной при создании методов лечения многих состояний, которые выиграют от таких эффектов. Его лаборатория также будет работать над уточнением миРНК, чтобы потенциально достичь их обещания точного нацеливания на гены.
Источник: Университет Кентукки