Ученые из Университета Северной Каролины Университета Северной Каролины Онкологического центра Линбергера открыли метод, позволяющий заставить раковые клетки поджелудочной железы полагаться на один источник энергии, а затем лишать их этого источника – открытие, которое привело к клиническим исследованиям новой стратегии лечения одного из самых смертоносных видов рака.
Опубликованные в журнале Nature Medicine, исследователи из UNC Lineberger и других сотрудничающих учреждений сообщают об обнадеживающих результатах ранних лабораторных исследований стратегии лечения, которая заставляет рак поджелудочной железы полагаться на тип производства энергии, называемый аутофагией, также известный как "самопоедание," в которых клетки перерабатывают свои собственные части для получения энергии. Их доклинические исследования продемонстрировали преимущество сочетания лечения, которое заставляет клетки больше полагаться на аутофагию, с другим соединением, которое может косвенно блокировать тот же самый энергетический путь, если они полагаются на него в качестве топлива.
Основываясь на этих выводах, исследователи из Техасского университета М.D. Онкологический центр Андерсона планирует клинические испытания двух препаратов для проверки этой стратегии у пациентов с раком поджелудочной железы. Проект поддерживается двойным институциональным грантом Сети действий по борьбе с раком поджелудочной железы (PanCAN). Подобные выводы исследователей из Института рака Хантсмана, опубликованные одновременно в Letter in Nature Medicine, также привели к клиническим испытаниям.
"Аутофагия – это процесс, при котором раковые клетки перерабатывают материалы; вместо того, чтобы просто избавиться от них, они повторно используют их в качестве источника питательных веществ," сказал Ченнинг Дер из UNC Lineberger, доктор философии.D., профессор фармакологии Сары Грэм Кенан в Медицинской школе UNC. "Мы обнаружили, что если вы нарушите, пожалуй, самый важный путь получения энергии – гликолиз – раковая клетка действительно начнет страдать, и это ускорит аутофагию. Мы нашли способ сделать рак поджелудочной железы более зависимым от аутофагии и, как следствие, более чувствительным к ингибитору аутофагии."
Рак поджелудочной железы – один из самых смертоносных видов рака, его насчитывается всего 8.По данным Национального института рака, 5 процентов пациентов в США живут пять лет после постановки диагноза. Исследователи знали, что мутация в гене KRAS является критическим фактором развития этого рака, но методы лечения, которые напрямую нацелены на эффекты мутированного гена, остаются неуловимыми. Поиск способов отключить источник энергии для этого рака – одно из основных направлений исследований рака поджелудочной железы.
Ранее исследователи обнаружили, что аутофагия увеличивается при раке поджелудочной железы с мутацией KRAS. Это привело к испытаниям использования соединения гидроксихлорохина, которое может косвенно блокировать аутофагию. Но Дер сказал, что одно лишь лекарство имело ограниченную эффективность, и возможно, что раковые клетки смогут адаптироваться к использованию других источников энергии.
"У раковых клеток есть много вариантов получения энергии – мы знаем как минимум четыре или пять," Дер сказал. "И если вы уберете одну, раковая клетка сможет адаптироваться и сказать: «Хорошо, это не проблема, я просто увеличу количество других».«Вот почему мы считаем, что раковые клетки поджелудочной железы не особенно чувствительны к одному гидроксихлорохину – они могут адаптироваться и найти другие способы получить больше энергии."
Исследователи хотят сделать ингибиторы аутофагии более эффективными. В своих лабораторных исследованиях на мышах и человеческих клетках, опубликованных в Nature Medicine, команда Дера обнаружила, что блокирование гена KRAS на самом деле увеличивает зависимость от аутофагии. Когда они объединили соединение, предназначенное для блокирования нижестоящих сигналов гена KRAS, с соединением, которое может косвенно блокировать аутофагию, они увидели повышенную эффективность по сравнению с любым лекарством, используемым отдельно.
"Если вы используете одно лекарство, чтобы заблокировать ключевой путь РАС, он в основном подрывает способность раковых клеток использовать другие источники энергии," Дер сказал. "Комбинирование этого препарата с ингибитором аутофагии гидроксихлорохином намного эффективнее."
Они также обнаружили, почему комбинация является синергической: блокирующие сигналы ниже по потоку от KRAS, по-видимому, ухудшают другие процессы производства энергии, такие как гликолиз, заставляя клетки полагаться на рециркуляцию или "самопоедание" связанный с аутофагией.
"Всегда приятно понимать, почему терапия работает, потому что потом мы можем ее улучшить," он сказал.
Кирстен Брайант из UNC Lineberger, доктор философии.D., доцент-исследователь и первый автор исследования сказал, что остаются вопросы. Необходимы клинические исследования, чтобы определить, переносится ли лечение и эффективно ли оно для пациентов. Она подчеркнула осторожный оптимизм по поводу результатов, но добавила, что ее воодушевило то, что вторая исследовательская группа сделала аналогичный вывод, особенно когда воспроизводимость научных результатов может быть затруднена.
Брайант начала свою работу после того, как потеряла отца из-за рака поджелудочной железы. Он исчерпал текущие методы лечения, и у него не осталось других вариантов. Благодаря своим исследованиям она начала поиск других вариантов и была благодарна за работу над проектом, который может помочь пациентам в будущем.
"Возможно, это не излечит рак поджелудочной железы, но это еще один шаг к большему количеству вариантов лечения," Брайант сказал. "Я собираюсь продолжать улучшать эту комбинацию для будущего использования и искать другие стратегии лечения, которые могут принести пользу пациентам с раком поджелудочной железы."