Исследователи из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете выявили важное ограничение иммунной системы в длительных битвах против рака или вирусов: Т-клетки, которые являются одним из самых мощных орудий иммунной системы человека и других позвоночных, остаются в значительной степени запрограммирован на то, чтобы оставаться истощенным даже через много недель после прекращения воздействия вируса. Результаты были опубликованы сегодня в журнале Nature Immunology.
Ученые знают, что Т-клетки могут потерять способность бороться с вирусами и опухолями, если они длительное время контактируют с этими врагами. Они надеялись, что это "Истощение Т-лимфоцитов" это явление можно относительно легко обратить вспять, например, когда Т-клетки больше не подвергаются воздействию вируса или рассматриваемой опухоли. Ученым теперь необходимо будет учитывать это ограничение, в том числе при разработке иммунных методов лечения хронических вирусных инфекций и рака.
"Наши результаты показывают, что как только Т-клетки истощаются, они остаются в основном «подключенными» к истощению, поэтому может быть трудно заставить их снова стать эффективными борцами с вирусами и раком," сказал старший автор исследования E. Джон Уэрри, доктор философии.D., заведующий кафедрой системной фармакологии и трансляционной терапии и директор Института иммунологии Пенсильвании Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета.
Признание проблемы истощения Т-лимфоцитов появилось около двух десятилетий назад в результате исследований длительных вирусных инфекций, включая исследования Уэрри и его лаборатории. Ученые в конце концов пришли к выводу, что длительное воздействие не только вирусов, но и раковых опухолей может истощить Т-клетки. Истощенные Т-клетки начинают производить гораздо меньшее количество белков, стимулирующих иммунный ответ, и, как правило, становятся менее способными убивать инфицированные вирусом клетки или опухолевые клетки.
Исследователи надеялись, что, блокируя определенные рецепторы, ингибирующие активность, на истощенных Т-клетках, они могут оживить Т-клетки у онкологических больных и пациентов, длительно инфицированных такими вирусами, как ВИЧ или вирус гепатита С. Однако сейчас есть доказательства того, что такое оживление, например, с помощью противораковых препаратов, называемых ингибиторами PD-1, имеет тенденцию быть неполным и временным.
Один вопрос, который не был решен, заключается в том, могут ли истощенные Т-клетки и в какой степени восстановить нормальные функции, если они больше не подвергаются воздействию вируса или опухоли, которые их истощили. Другими словами, если у человека наступает длительная ремиссия рака, не истощатся ли его или ее противоопухолевые Т-клетки, обеспечивая некоторую степень иммунитета против рецидива рака в будущем?
Уэрри и его коллеги, включая первого автора Мохамеда Абдель-Хакима, доктора философии.D., научный сотрудник лаборатории Wherry, научный сотрудник, обратился к этому вопросу в новом исследовании. Они исследовали мышиные Т-клетки, истощенные хроническим воздействием мышиного вируса LCMV, который долгое время использовался в качестве стандартной модели истощающей Т-клетки инфекции.
Исследователи обнаружили, что большинство истощенных Т-клеток погибло, когда они больше не подвергались воздействию LCMV. Небольшая часть выживших восстановила некоторые паттерны экспрессии генов, которые можно было бы ожидать от нормальных Т-лимфоцитов памяти, которые помогают поддерживать долгосрочную иммунную защиту после инфекции. Но по большей части Т-клетки оставались запрограммированными на то, чтобы оставаться в истощенном, неэффективном состоянии, особенно когда их снова вызывали в действие после повторного заражения.
Клетка запрограммирована на то, чтобы находиться в определенном состоянии или идентичности с помощью «эпигенетической» системы молекул, которые контролируют, какие гены активны или неактивны в клетке. Эти молекулы часто работают, изменяя структуру спиральной ДНК в ядре клетки, делая одни гены более доступными для генно-копирующих ферментов, а другие – менее доступными. В ходе исследования исследователи отметили, что эпигенетические изменения структуры ДНК, характерные для истощенных Т-клеток, в основном оставались стабильными в этих клетках после прекращения воздействия LCMV.
"Истощение, очевидно, оставляет стойкие «эпигенетические шрамы» Т-лимфоцитов, которые ограничивают их способность поддерживать иммунный ответ. Эти результаты указывают на необходимость выяснить, как обратить вспять эпигенетическое рубцевание," Уэрри сказал.
В принципе, будущие методы лечения, которые обращают вспять эти эпигенетические изменения, могут снова превратить истощенные Т-клетки у пациентов в нормальные Т-клетки памяти. Эпигенетические препараты долгое время были надеждой на лечение рака, потому что опухолевые клетки также подвергаются эпигенетической дисрегуляции. Эти препараты, однако, остаются несколько громоздкими или неточными по своим эффектам. Однако, если удастся найти подходящие эпигенетические препараты для модуляции иммунных клеток, которые могут помочь пациентам бороться с текущим раком или вирусными инфекциями, а также могут обеспечить пациентам более прочный долгосрочный иммунитет после искоренения опухолей или хронических вирусных инфекций. В Penn Medicine продолжаются исследования по изменению эпигенетики истощенных Т-клеток в сочетании с иммунотерапией.