ДНК methylation изменяет экспрессию гена. Этот фундаментальный клеточный механизм критически влияет на завод, животное и развитие человека.
Это, как известно, регулирует стабильность генома и клеточную дифференцировку. В людях ошибки в methylation были связаны с различными болезнями, включая рак.У млекопитающих ДНК methylation установлена de novo (заново) тесно связанными ферментами, DNMT3A и DNMT3B, во время развития зародышевой клетки и раннего эмбрионального развития.
Одна трудность в понимании, как de novo ДНК methylation работы – то, что структуры этих ферментов не известны.UC, ведомый Риверсайдом команду, теперь решил кристаллическую структуру для направляющегося основанием DNMT3A.
Этот прорыв показывает, как фермент признает и метилаты его основания – важная информация для понимания de novo ДНК methlylation. Основание – материал или вещество, на которое действует фермент.«Структура показывает, что молекулы DNMT3A нападают на два места основания, смежные друг с другом на той же самой Молекуле ДНК», сказал Джикуи Сонг, адъюнкт-профессор биохимии, который привел научно-исследовательскую работу. «Это теперь открывает нам намного более ясный вид о том, как de novo ДНК methylation происходит.
Наша работа представляет первое структурное представление о de novo ДНК methylation и представляет модель для того, как некоторые мутации DNMT3A способствуют раковым образованиям, таким как острая миелоидная лейкемия. Это исследование должно обеспечить важное понимание функции DNMT3B также».
Сонг объяснил, что структурное знание DNMT3A позволит ученым управлять ДНК methylation содержание, экспрессия гена и клеточная дифференцировка – все из которых связаны с болезнями и находящими лечениями для них.«Это особенно имеет важные последствия в терапии рака в долгосрочной перспективе», сказал он.Результаты исследования появляются сегодня по своей природе.Структура DNMT3A, которую взломала команда Песни, объясняет, почему ДНК млекопитающих methylation преимущественно происходит в «CpG dinucleotides» – местоположения ДНК, где цитозиновые нуклеотиды следующие за нуклеотидами гуанидина.
«Перед нашим исследованием, почему ДНК млекопитающих methylation главным образом происходит на территориях CpG, не был понят, и наше понимание de novo ДНК methylation просто было основано на вычислительном моделировании, которое не может достоверно объяснить, как DNMT3A работает», сказал Сонг. «Как DNMT3A преуспел в том, чтобы связать с его основанием, не был понят также. Наша структура для комплекса DNMT3A-ДНК обращается ко всем этим проблемам, предлагая намного лучшее понимание того, как определенная ДНК methylation образцы произведена».Исследованию структуры DNMT3A с основаниями долго препятствовала трудность при производстве стабильного комплекса основания фермента.
«Чтобы преодолеть эту проблему, мы успешно разработали метод, чтобы заманить промежуточное звено реакции в ловушку комплекса DNMT3A-основания и решили структуру кристаллографией рентгена», сказал Сонг.К нему присоединилась в исследовании к Zhi-минута Чжан (первый автор научно-исследовательской работы), Пэньгчэн Ван, Янг Ю, Линфэн Гао, Шуо Лю, Дэбинь Цзи и Иньшэн Ван в UCR; и Жуй Лу, Dong-Liang Чен, Скотт Б Ротбарт и Банда соруководителя Грег Ван в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилле. Группа Песни решила кристаллическую структуру. Группа Вана выполнила геномную ДНК methylation анализ.
Исследование финансировалось грантами от Премий Ученого Киммела, март Фонда Десяти центов и Национальных Институтов Здоровья.