Иммунная система "Т-клетки" мишень для микроскопических захватчиков болезней. Во-первых, с ними состыковываются другие клетки иммунной системы – через сцепление рецепторов на клеточной поверхности. Прикрепляющиеся иммунные клетки представляют Т-клетки с признаками инвазии в виде фрагмента белка патогена, называемого антигеном. Однако при раке молекула под названием CTLA-4, которая обычно снижает иммунный ответ по мере ослабления инфекции, по-видимому, блокирует иммунный ответ против антигенов опухолевых клеток до того, как реакция станет эффективной. Антитело против CTLA-4, которое сейчас продается как лекарство Ервой, преодолевает этот блок.
Ервой вряд ли выиграет конкурс на лучший названный препарат, но недавнее одобрение Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) нового участника борьбы с раком знаменует успех новой стратегии лечения и является еще одним показателем того, что иммунотерапия стала мейнстримом.
Исследователи и онкологи UCSF сыграли ключевую роль в разработке и тестировании иммунотерапевтических средств, которые усиливают собственный иммунный ответ организма. К ним относится Ервой ?? который отпускает тормоза, удерживающие иммунную систему от борьбы с раком? и Provenge, которая в 2010 году стала первой вакциной, одобренной для лечения любого рака. Provenge был одобрен для лечения рака простаты после ранних исследований, проведенных онкологом UCSF Эриком Смоллом, доктором медицины.
Редкий успех против меланомы
Родовое название Ервоя – ипилимумаб, который не совсем скатывается с языка. Более впечатляющим является тот факт, что в клинических испытаниях фазы III с участием пациентов со злокачественной меланомой, у которых предыдущее лечение не помогло, медиана выживаемости препарата сместилась с шести месяцев до 10 месяцев. Это знаменует собой самый большой прогресс за более чем десятилетие в лечении этого очень трудно поддающегося лечению заболевания.
FDA одобрило продажу Ервого в марте. В том же месяце производитель Bristol-Myers Squibb объявил предварительные результаты другого исследования III фазы ?? на этот раз с ранее нелеченными пациентами с меланомой с запущенным заболеванием. По данным компании, лечение комбинацией химиотерапевтического препарата дакарбазин и ипилимумаб привело к более длительному среднему времени выживания, чем лечение одним дакарбазином.
Ипилимумаб – это антитело, которое нацелено на ключевую молекулу, обнаруженную в определенных клетках иммунной системы. Стратегия лечения, лежащая в основе разработки препарата, возникла непосредственно из фундаментальных биологических исследований работы иммунной системы. Исследователи UCSF внесли свой вклад как в открытия фундаментальной науки, так и в клинические испытания, и они продолжают оценивать ипилимумаб для лечения рака простаты.
Повышение активности иммунной системы путем отпускания тормозов
Иммунная система набирает обороты и замедляется в ответ на появление и устранение микроскопических чужеродных захватчиков в организме. Однако установленный рак не может вызвать иммунный ответ, достаточный для уничтожения аномальных опухолевых клеток. Ипилимумаб снимает тормоза с иммунной системы, так что она может активизироваться и атаковать опухолевые ткани.
Джеймс Эллисон, доктор философии, и его команда лаборатории впервые разработали эту стратегию в 1990-х годах в Калифорнийском университете в Беркли. Эллисон пыталась понять факторы, приводящие к активации иммунной системы. Он также хотел идентифицировать молекулы, которые заставляют иммунную систему возвращаться в мирное состояние по мере устранения инфекции, и идентифицировать молекулы, которые заставляют иммунную систему переносить собственные нормальные ткани организма.
Манипулирование Т-лимфоцитами
Солдатами иммунной системы в борьбе с возбудителями конкретных болезней являются Т-лимфоциты. Т-лимфоциты стимулируются бороться с болезнями, когда рецепторы на их клеточных поверхностях связываются с молекулярными частями ?? называется антигенами ?? от возбудителя. Сначала антигены должны быть захвачены и отображены другими иммунными клетками: макрофагами и дендритными клетками.
Но есть еще один ключ, необходимый для активации Т-лимфоцитов. Т-лимфоциты также должны совместно стимулироваться посредством другой молекулярной пары между рецептором Т-лимфоцитов, называемым CD28, и молекулой, называемой В7, на антигенпрезентирующей клетке. Эллисон сначала попыталась усилить иммунный ответ против рака, производя больше B7, в надежде, что это будет стимулировать активацию Т-лимфоцитов. Это не сработало.
Но Эллисон также идентифицировал молекулу под названием CTLA-4, которая конкурирует с CD28 за связывание с B7, тем самым ингибируя активацию Т-лимфоцитов. Другими словами, CTLA-4 действует как тормоз.
Аспирант сыграл ключевую роль
Как аспирант, работающий в лаборатории Эллисон, Макс Краммель, доктор философии теперь преподаватель UCSF ?? удалось создать антитела, нацеленные на CTLA-4. Эллисон поощрял интерес Краммеля к проведению ряда экспериментов, включая исследования эффектов антитела у мышей с опухолями. Исследователи обнаружили, что антитело обладает противоопухолевым действием.
Дальнейшие эксперименты команды Эллисон привели к тому, что Калифорнийский университет получил патент на стратегию лечения антителом CTLA-4 в 1998 году. Ипилимумаб был впервые испытан на людях для лечения рака простаты после Эллисон ?? также член быстро развивающегося онкологического центра UCSF ?? начал работать с биотехнологическим стартапом Medarex и сотрудничать с Small в UCSF. В 2000 году Смолл возглавил первое клиническое испытание ипилимумаба на людях, разработанное компанией Medarex. Bristol-Myers Squibb приобрела Medarex в 2009 году.
Текущие клинические испытания
Первоначально Эллисон был обеспокоен тем, что антитело против CTLA-4 может вызывать аутоиммунные реакции путем нарушения? толерантность организма к некоторым из наших нормальных белков. Он предположил, что этот подход к лечению лучше всего использовать на начальном этапе в качестве помощи в нацеливании на белки в тканях, которые не являются необходимыми для жизни, как при злокачественной меланоме или распространенном раке простаты.
Фактически, теперь на упаковке ипилимумаба есть предупреждение. В клинических испытаниях около 13 процентов пациентов испытали тяжелую ?? и, в редких случаях, со смертельным исходом ?? аутоиммунные реакции.
Продолжаются клинические испытания препарата Ервой для борьбы с другими смертельными видами рака. Онкологи UCSF продолжали участвовать в испытаниях по лечению случаев распространенного рака простаты, в которых стандартная антигормональная терапия оказалась неэффективной. Онколог-уролог Ларри Фонг, доктор медицины, возглавил объединенное исследование фазы I-фазы II для оценки комбинации ипилимумаба с другой иммунотерапией, называемой GM-CSF. Обнадеживающие клинические отклики в этом исследовании привели к проведению во всем мире испытаний III фазы.
Перевод фундаментальной науки в лечение
В конце концов Эллисон покинул Калифорнийский университет, чтобы отправиться в Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттеринга, где он продолжает свои исследования в качестве главы отдела иммунологии. В UCSF Круммель изучает иммунную систему и феномен толерантности, используя инновационные методы визуализации для изучения пространственных аспектов иммунных ответов во всем теле.
Краммел говорит, что он пытается следовать примеру Эллисон, поощряя своих собственных аспирантов, когда они проявляют инициативу в замысле новых экспериментов, даже когда вероятность успеха не кажется большой.
?? С моей точки зрения ?? Краммел говорит: «Именно такой результат является движущей силой наших текущих исследований и размышлений». зная, что эксперименты “а что, если” действительно могут превратить фундаментальный научный проект в лечение болезни.??