Впервые ученые из Флоридского кампуса Исследовательского института Скриппса (TSRI) создали подробные "отпечатки пальцев" класса поверхностных рецепторов, которые оказались очень полезными для разработки лекарств.
Эти подробные "отпечатки пальцев" демонстрируют удивительную сложность того, как эти рецепторы активируют своих партнеров по связыванию, чтобы производить широкий спектр сигнальных действий.
Исследование, которое было опубликовано на этой неделе в журнале Science Signaling, фокусируется на взаимодействии рецепторов, связанных с G-белками (GPCR), с их медиаторами передачи сигналов, известными как G-белки. GPCR, которые в настоящее время составляют около 40 процентов всех рецептурных фармацевтических препаратов на рынке, играют ключевую роль во многих физиологических функциях, поскольку передают сигналы извне клетки во внутреннюю. Когда внешнее вещество связывается с GPCR, оно активирует G-белок внутри клетки, чтобы высвободить компоненты и создать специфический клеточный ответ.
"До сих пор считалось, что GPCR очень селективны и активируют лишь несколько G-белков, для работы с которыми они были разработаны," сказал доцент ЦНИИ Кирилл Мартемьянов, руководивший исследованием. "Оказывается, на самом деле все намного сложнее."
Икуо Масухо, старший научный сотрудник лаборатории Мартемьянова, добавил, "Наша технология визуализации открывает уникальные возможности для разработки лекарств, которые будут точно контролировать сложное связывание белков GPCR-G, максимизируя терапевтическую эффективность за счет активации G-белков, которые способствуют терапевтической эффективности, при одновременном ингибировании других G-белков, вызывающих неблагоприятные побочные эффекты."
Исследование показало, что отдельные GPCR задействуют несколько G-белков с разной эффективностью и скоростью, что очень похоже на танец, когда наиболее желанный партнер, GPCR, окружен 14 женихами, которые борются за внимание. Результаты, как и в любом танце, зависят от того, какие G-белки связываются с рецептором и как долго. Тот же рецептор изменяет партнеров G-белка – и результат передачи сигнала – в зависимости от действия сигнала, полученного извне клетки.
Это открытие стало возможным благодаря новой технологии визуализации, используемой лабораторией Мартемьянова для мониторинга активации G-белка в живых клетках. Используя пару светоизлучающих белков, один из которых был присоединен к G-белку, а другой – к так называемой репортерной молекуле, Мартемьянов и его коллеги смогли одновременно измерить как сигнал, так и скорость активации большинства G-белков, присутствующих в организме.
"Наш подход рассматривает сразу 14 различных типов G-белков, а в нашем организме их всего 16," он сказал. "Это максимально близко к тому, что происходит на самом деле в реальном времени."
В сопроводительном комментарии к Science Signaling Алан Смрка, профессор Медицинской школы Университета Рочестера и видный исследователь GPCR, написал:, "[Полученные данные] свидетельствуют о силе подхода «фингерпринтинг» GPCR в том, что он может предсказать специфичность связывания G-белка GPCR в нативной системе, что ранее не обнаруживалось обычным анализом. Это может быть очень полезно для выявления ранее недооцененных сигнальных путей ниже отдельных GPCR, которые могут быть полезны терапевтически или идентифицированы как потенциальные побочные эффекты GPCR."