Ученые обнаружили ранее неизвестный механизм, с помощью которого эстроген подготавливает клетки к делению, росту и, в случае эстроген-положительного рака груди, противодействует лекарствам от рака. Исследователи говорят, что работа выявляет новые цели для лечения рака груди и поможет врачам предсказать, каким пациентам требуется наиболее агрессивное лечение.
Команда Университета Иллинойса сообщает о своих выводах в журнале Oncogen.
Эстроген предварительно активирует ответ развернутого белка (UPR), путь, который обычно защищает клетки от стресса, сообщают исследователи. UPR стимулирует производство молекулярных шаперонов, которые подготавливают клетки к делению и росту. Без белков-шаперонов, выполняющих работу по складыванию и упаковке других белков, клетки, в том числе раковые, не могут делиться. По этой причине шапероны являются популярной мишенью для новых методов лечения рака.
Активация UPR известна как нормальная реакция на стресс – например, когда клетке не хватает кислорода или питательных веществ, или когда она подвергается воздействию лекарств, убивающих рак. Активация UPR подготавливает клетку к серьезным изменениям, связанным с ростом, делением и выживанием клеток в условиях стресса.
Однако до этого исследования не было известно, что эстроген инициирует этот путь до появления таких стрессов, сказал профессор биохимии Университета Иллинойса Дэвид Шапиро, который провел новый анализ вместе с ведущим автором М.D.-Ph.D.-студент Нил Андруска.
"Это новая роль эстрогена в патологии рака," Шапиро сказал. "Другие показали, что стресс активирует этот путь, помогая защитить некоторые опухоли. Новым является наш вывод о том, что эстроген может предварительно активировать этот путь для защиты опухолей."
Когда эстроген связывается со своим рецептором, он вызывает каскад молекулярных событий в клетке. Ключевое событие происходит, когда в мембране отсека, в котором накапливается кальций, открывается канал, и кальций наводняется в клетку.
"Это сигнал для активации пути UPR, пути стресса," Шапиро сказал. "Это также сигнал, который, по мнению многих исследователей, имеет какое-то отношение к пролиферации клеток. Сам кальций может быть сигналом пролиферации."
Путь реакции на стресс вызывает выработку белков-шаперонов.
"Мне нравится думать об этом пути как о сборочной линии," Шапиро сказал. "Чтобы клетки могли делиться, вам нужно будет производить намного больше белков. Шапероны помогут вам упаковать, сложить и отправить все эти белки."
UPR также является посредником гибели клеток. Если нормальная клетка подвергается слишком большому стрессу, реакция на стресс вызывает апоптоз, своего рода клеточное самоубийство. Однако при раке легкая активация UPR эстрогеном блокирует этот путь гибели клеток, позволяя раковым клеткам выживать и даже противостоять лекарствам, как выяснили исследователи.
Команда также изучила экспрессию генов, связанных с UPR, в общедоступных данных из образцов опухолей груди, полученных от женщин, которым был поставлен диагноз до 15 лет назад.
"Андруска, возглавлявший исследование и проводивший компьютерный анализ данных о раке груди, обнаружил, что активация UPR является очень мощным прогностическим маркером течения женского заболевания," Шапиро сказал.
Анализ показал, что среди женщин с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы, прошедших терапию тамоксифеном, рак молочной железы составил 3%.В 7 раз больше вероятность рецидива у тех, у кого избыточная экспрессия UPR. Через десять лет после постановки диагноза рака груди только 15 процентов женщин с наивысшим уровнем экспрессии гена UPR не имели заболевания, по сравнению с 80 процентами женщин с минимальной экспрессией UPR.
"Наш маркер помогает выявлять рак груди, который может быть очень агрессивным и поэтому требует интенсивной терапии," Шапиро сказал.