Исследователи Медицинской школы Стэнфордского университета определили соединение, которое атакует ахиллесовую пяту некоторых раковых клеток, лишая их источника энергии – сахара глюкозы.
Химиотерапия рака может быть сложной задачей, отчасти потому, что большинство этих лекарств не делают различий между злокачественными и не злокачественными. Химические вещества атакуют все быстро делящиеся клетки, от раковых клеток до клеток крови и клеток, из которых состоят волосы. Однако лекарства, которые нацелены на биологическое явление, обнаруживаемое только в раковых клетках, например, соединение, недавно обнаруженное исследователями Стэнфорда, могут эффективно бороться с болезнью с минимальными побочными эффектами. Результаты будут опубликованы в августе. 3 в области науки трансляционной медицины.
"Это исследование демонстрирует подход к избирательному подавлению способности раковых клеток поглощать глюкозу, что является довольно мощным способом уничтожения этих клеток," сказал старший автор исследования Амато Джаччиа, доктор философии, профессор и директор отделения радиационной онкологии.
По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, исследователи сосредоточили свое исследование на наиболее распространенной форме рака почки у взрослых, почечно-клеточной карциноме, которая составляет почти 2 процента всех онкологических заболеваний в Соединенных Штатах. Заболевание устойчиво к типичной химиотерапии, и пациентам часто приходится удалять пораженную почку. Почти 90 процентов этих видов рака несут специфическую генетическую мутацию, которая приводит к неконтролируемому росту клеток.
"Большинство нормальных тканей в организме не обладают этой мутацией, поэтому лекарство, нацеленное на эту уязвимость, должно быть очень специфичным для раковых клеток," сказал Джаччиа, которая также является членом Стэнфордского института рака.
С помощью Стэнфордского центра биологических наук с высокой пропускной способностью команда проверила библиотеку из 64000 синтетических химических соединений на опухолевых клетках с этой мутацией, а затем искала признаки гибели клеток.
В результате скрининга были выявлены два препарата-кандидата от рака, один из которых Джакчиа сообщил в 2008 году, STF-62247, который в настоящее время проходит доклинические испытания. Другой, STF-31, описанный в новом исследовании, убивает раковые клетки по-другому, поэтому комбинация этих двух препаратов может привести к многоэтапной атаке. "Или, если рак становится устойчивым к одному соединению, у вас есть другой вариант," сказала Дениз Чан, доктор философии, бывший научный сотрудник Стэнфордского университета и соавтор нового исследования.
Большинство почечно-клеточных карцином производят энергию посредством биохимического процесса, называемого аэробным гликолизом, который обычно не требуется здоровым клеткам. Процесс производства энергии зависит от способности клеток поглощать глюкозу из окружающей среды. "Клетки, на которые мы нацелены, сильно зависят от транспорта глюкозы для производства энергии," сказал Чан, который сейчас является доцентом Калифорнийского университета в Сан-Франциско. "Это соединение не дает клеткам транспортировать глюкозу, поэтому оно голодает."
Почечно-клеточная карцинома – не единственные раковые клетки, которые потребляют глюкозу. Многие виды рака увеличивают скорость импорта глюкозы – факт, который врачи используют для мониторинга рака у живых пациентов. Врачи могут ввести глюкозу с радиоактивной меткой и отслеживать ее усвоение организмом с помощью ПЭТ-сканирования. Используя аналогично меченую глюкозу, команда обнаружила, что STF-31 снижает количество глюкозы, которую могут проглотить раковые клетки, тем самым лишая их источника энергии.
Команда также проверила соединение на мышиной модели рака почки и обнаружила, что STF-31 почти вдвое снижает количество глюкозы, импортируемой опухолями, и замедляет рост опухоли. По крайней мере, у мышей препарат не имеет побочных эффектов. У мышей, получавших соединение в течение 14 дней, не было видимых повреждений их нормальных тканей: они поддерживали нормальную иммунную систему и нормальное количество клеток крови. "Другая важная ткань, которая появляется, если вы думаете, что транспорт глюкозы – это мозг, и мы не наблюдали какой-либо токсичности для мозга," сказал Чан.
Дальнейшие эксперименты показали, что STF-31 связывается непосредственно с переносчиком глюкозы, вероятно, блокируя поры канально-подобной молекулы, предсказывает компьютерное моделирование. Команда надеется найти другие типы рака, которые зависят от того же переносчика глюкозы. Биотехнологическая компания Пало-Альто Ruga Inc., соучредителем Giaccia, лицензировал препарат для доклинических испытаний. Джачча входит в научно-консультативный совет компании; Чан работает консультантом.